PNAS | 下丘脑POMC神经元中E-Syt3在营养性肥胖的形成中起重要的作用

新用户19266172 2020-08-19

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近年来，在发达国家和发展中国家，肥胖人口均快速增加。肥胖会导致或促进心脑血管疾病、2型糖尿病，以及非酒精性脂肪肝等疾病的发生，危害人类的健康，因此，研究肥胖形成的原因以开发新的治疗方法显得至关重要。

位于大脑基底部的下丘脑是调控机体能量代谢的中枢。其中弓状核（Arcuate nucleus, Arc）内合成阿黑皮素原 (Proopiomelanocortin, POMC) 的神经元在能量平衡调控中具有重要的作用。激活POMC神经元可抑制食欲并促进机体产热。POMC前体肽经加工后形成成熟的多肽，如α-促黑色素细胞激素（α-Melanocyte-stimulating hormone, α-MSH），能够作用于下丘脑和下丘脑以外的神经元，从而抑制食欲，并增加产热。

近期，华中科技大学张果教授、爱因斯坦医学院蔡东升教授与南京医科大学李聚学教授合作在PNAS上发表题为 Hypothalamic extended synaptotagmin-3 contributes to the development of dietary obesity and related metabolic disorders 的研究论文，揭示了下丘脑神经元中Extended synaptotagmin-3（E-Syt3）在营养性肥胖（Diet-induced obesity, DIO）形成中的作用。

E-Syt蛋白质能够结合Ca²⁺，是含C₂结构域蛋白家族的一个亚家族。E-Syt在进化上是一个高度保守的蛋白亚家族，广泛存在于从植物、酵母，到哺乳动物等多种生物体内。在哺乳动物细胞内，E-Syt蛋白亚家族包含E-Syt1、E-Syt2和E-Syt3三个成员。既往研究显示，E-Syt蛋白能够介导内质网与质膜的接触，并且在细胞内脂质稳态中起重要的作用。敲除细胞中E-Syt基因，能够引起二酰基甘油（Diacylglycerol, DAG）在质膜上的积累。研究表明，E-Syt3在中枢神经系统和一些外周组织中表达。在功能方面，研究人员观察了E-Syt2和E-Syt3双基因敲除小鼠和E-Syt1、E-Syt2和E-Syt3三基因敲除小鼠，但未发现明显的异常。针对双基因敲除小鼠进行的组织学分析，也未发现在肺、脾脏、睾丸和肌肉组织中存在异常。因此，我们对E-Syt蛋白在生理和/或病理中的作用还所知甚少。

在本研究中，作者首先利用组织学染色，发现E-Syt3在下丘脑弓状核等核团的神经元中表达。在高脂食物饲养条件下，全身或POMC神经元特异性敲除E-Syt3可抑制小鼠的食欲并促进产热。相应地，敲除该基因能够部分缓解食用高热量食物引起的肥胖及相关合并症，包括糖耐量和血脂的异常等。反之，在普通食物饲养条件下，在弓状核神经元中过表达E-Syt3在一定程度上能够促进食物的摄入并减少产热，从而导致体重的过度增加。

在机制方面，该研究发现，高热量食物饲养的E-Syt3敲除小鼠，其下丘脑中α-MSH的含量明显增加。进一步的分析显示，敲除E-Syt3基因可促使POMC前体肽加工为α-MSH。E-Syt3基因的缺失引起PKC-AP-1信号通路的活化，进而促进编码POMC多肽加工所需要的水解酶PC1/3和PC2基因的转录活性，增加α-MSH的形成；抑制小鼠的食欲，促进产热，最终对高热量食物诱导的肥胖产生部分抵抗。