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【CPHI】药物化学家的日常工作和养成之路

 CBG资讯公众号 2020-08-19

新闻

第十七届世界制药原料中国展——CPHI China 2017将于2017年6月20-22日在上海新国际博览中心召开。本届展会吸引了近4000家全球优质展商参加,覆盖全部17个正式展馆并启用9个临时馆,展出面积超22万平方米,较去年增长近5%,预计将汇聚来自海内外75000余人次的药物化学及相关领域的专业人士。
为更好地增进药物化学领域专业人士的交流,CPHI China 2017同期推出的“China Pharma Week”主题活动周(6月19-23日),在上海及周边地区举行16场会议及活动,涵盖制药行业“Leadership、Business、Networking、Recognition、Knowledge、Innovation”六大主题

回溯

CPHI China 2017是全球药物化学及相关领域工作者的节日。C&EN的资深编辑Lisa Jarvis曾在Twitter上提问,“药物化学家终其一生发现新药的几率有多大”。有着25年药物化学工作经历的Derek Lowe博士回答了这个问题:假设全世界有10000人正在研发新药。从进入实验室到退休,工作时间40年。但大多数情况下,不是所有的人都会将全部精力用于实验,所以,把他们想象成25年如一日的工作。在过去的20年里,总共有500个药物被发现并投入市场(不包括抗体或生物制剂)。这样算来发现新药的几率只有5%或者更低。加上新药研发大多由多人合作完成,这样算来,发现新药的几率可能不到1%。

为了这一生中1%的机会,药物化学家始终在踽踽前行,他们所从事的工作与人们的生活紧密相连,密不可分。药物化学家的工作范围很广,涉及学科很多;要培养一位优秀的药物化学家也是障碍重重。今天我们带来一篇文章,简单看看药物化学家的工作和养成。

药物化学工作者都在干什么?

药物化学由于是有机化学和生物学的交叉学科,所以很多人也研究有机化学如新合成方法、新合成策略,也研究化学生物学范畴的内容,如研究作用机制和作用靶点所涉及的有机化学手段。

由于药物化学所研究的原材料来自三大方面天然产物,小分子全合成和生物合成,所以具体手段也都不同。天然产物主要是分离纯化,以修饰居多,也有很多全合成的,可用于鉴定结构特别是立体结构,然后尝试改变合成模块进而合成新类似物的;小分子全合成对于不是很复杂的大分子特别合适,成本低,然后可变性高,生物合成是新兴领域,利用生物学的成就改变生物合成的调控基因从而合成出纯有机化学合成不易合成的类似物。

近年来生物大分子的结构使得药物化学工作者可以基于生物大分子进行药物设计,这其中就有如施一公和颜宁的工作成果作为药物化学的设计基础,这就发展出来了许多计算机药物辅助设计,有建立化合物库全新设计分子的,也有做类似物改造的。也建立了不少理论如诱导契合,即药物和生物分子在彼此作用时候会改变原先的构象,即时原先是能量最低构象。在此之前,人们若没有生物大分子结构被解析出来就多以基于配体设计。

药物化学工作者有的还研究药物的传输手段,使得药物易于被吸收,选择性作用靶点等。另外,现在靶点越发越细,选择性作用亚型可以避免副作用,如近年比较热的选择性作用COX-2.这就需要药物的选择性高。

药物化学工作者往往最关注有效性,这是学科特点造成的,但药物的成功还不能离开安全性,药物的长期服用毒性和急性毒性,生殖毒性等等,也离开不了药物的制剂,好的药物要有好的ADME(吸收转运代谢排泄),早些改造分子使之具备类药性,将提高成药性,而不是简单的推给药物开发者,这一点已经使得药物化学工作者警醒。药物的合成成本、研发成本也是成功与否的因素之一。

药物化学工作者特别欢迎合作者,这是学科做决定的。一个药物经过通风橱到医院经历了无数风险,是一个不断被淘汰的过程。在一些药物化学家看来,在这个领域或许早失败比晚失败好,最终上市后还会面临撤市的风险。

如何成为一名药物化学家

Medicinal chemistry education: what isneeded and where is it going这是2005年出版的《Drug Development Research》上发表的一篇文章的题目。同年,在荷兰诺德维克豪特举行的一次国际教育研讨会上,药物化学未来人才培养被广泛讨论:什么是药物化学家必要的知识基础?如何实现和在哪里实现?大学的作用是什么?药物化学是单一学科吗?

结论是:有机化学还是药物化学这一学科的中心,所以大学的传统角色不容忽视,行业与大学之间的联系已经显得越来越重要。此外,随着化学生物学的崛起,化学和生物学之间的联系变得更加更重要。

去年年底,堪萨斯大学药物化学教授Michael F. Rafferty在《J.Med.Chem》也集中谈了药物化学家培养的问题。他认为,药物化学是一门非常复杂的应用科学,有机化学的知识和技能是个中关键。但药物化学远远不限于此,所以在什么地方、什么时候、学习何种化学知识和技能一直是个复杂的问题。

传统的模式是在大学掌握全部有机合成技能,在工作中学习其它技能。大学非常擅长基础研究,所以在大学学有机效率最高。而产业界很少关注职员的合成技能提高,如果学生离开学校时这个基本能力不够那么在工作中再提高会很难。反之,象牙塔也不是学习药物化学的黄金宝地,因为药物化学技能需要通过实战获得,而学校没有资源参与真正的药物开发实战训练。现在有能力从靶点筛选、通过晶体结构设计化合物、优化药代、疗效、毒性等性质的科研院所并不多。

在Rafferty教授看来,培养药物化学家的最好路径是企业与高校间的直接联合培养:比如,辉瑞的大学基础中心研发计划与礼来公司的开放性创新药物研发计划,企业与硕博导师直接对接,提出开设新的课程内容,以确保学生正真学习他们未来工作领域需要的经验和知识,这样的模式在日本已经存在多年,学生的会从这些提高中获益并激发出新的创新药物以吸引到更多商业化机会。

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