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小分子氮杂环构成了许多药物和农药的核心结构，还是生物筛选中主要的抗原表位。因此，构建这类分子的合成方法一直在研究。方法设计的主要目标是如何将简单的原料转化成含有各种官能团和可利用化学空间的产物。 氮自由基是一类用途广泛的合成中间体，它们的活性可以实现一系列强大的成键反应，比如分子内环化和夺氢反应。近年来，得益于可见光氧化还原催化在单电子转移（single electron transfer，SET）过程中的应用，氮自由基的发展迎来了复苏。 Daniele,Iain and Nadeem (Sheffield 2014) 来源：TheLeonori Research Group 近日，来自英国曼彻斯特大学的Jacob Davies和Dr. Daniele Leonori，以及来自沙特阿拉伯费萨尔国王大学的Prof. Nadeem S. Sheikh，在Angew. Chem. Int. Ed.上了发表论文。文中报道，利用可见光激发光氧化还原催化剂产生的亚胺自由基，可用于一系列多官能化氮杂环的合成。 团队在早期的工作中以缺电子的O-芳基肟和芳氧基酰胺为反应底物，经还原性SET，得到亚胺自由基和酰胺自由基，进而实现自由基氢胺化反应（图1A）。当团队尝试利用这种反应模式合成取代基更多的氮杂环时，却没能成功。他们意识到，在设想的催化循环过程中，存在着化学反应性问题。 图1. 氮杂环合成与机理分析 来源：Angew. Chem. Int. Ed. O-芳基肟生成的亚胺自由基A是亲电体，经过exo-trig环化得到亲核的碳自由基B。在极性效应的作用下，B和SOMO试剂（SOMOphile）X-Y反应，生成亚胺官能化产物C和自由基Y·（图1C）。尽管Y·不参与任何成键反应，但它控制着光氧化还原过程的命运。X-Y需要通过特定的极化方式，才能与B进行有效的反应，这就使得生成的Y·必须是亲电体。团队推断，亚胺自由基A需要由光催化剂（photocatalyst，*PC）的氧化性SET产生，Y·和PC·-的SET才会容易发生，从而确保催化循环顺利完成（图1D，右边）。而团队前期的光氧化还原循环过程[PC·+ + Y· → PC + Y+]与机理分析结果电子不匹配，因此反应难以成功（图1D，左边）。光氧化还原循环的机理分析清楚之后，下一步的挑战就是寻找合适的反应底物和SOMO试剂。 受前人工作的启发，作者推测，亚胺化合物I可以通过去质子化得到II，再经过SET氧化生成自由基III，释放出CO2和HCOH之后，转化成亚胺自由基IV（图2A）。于是，作者对具有类似结构的底物进行了电化学分析（图2B）。首先被分析的是2a，结果显示，2a的氧化电势超出了光氧化还原反应的范围（E1/2ox = 2.10 V vs SCE）。在2a的亚甲基位增加取代基，羧酸盐的电子密度得到提高，从而化合物的E1/2ox降低。最终，作者筛选出了能被有机光氧化还原催化剂氧化的化合物2d（E1/2ox= 1.65 V vs SCE）。 图2. 底物设计与电化学研究 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 接下来，作者以3a为反应底物，甲基高氯酸吖啶盐4（E*1/2 =+2.06 V vs SCE）为光氧化还原催化剂，在蓝光LEDs照射下，筛选了一系列溶剂和碱，并研究了不同类型的亚胺化反应。如图3所示，作者实现了氢亚胺化、亚胺卤化、亚胺叠氮化、亚胺氨基化、亚胺硫醚化、亚胺硒化、亚胺迈克尔化、亚胺氰基化、亚胺烯化、亚胺炔化等14种不同的亚胺化反应。对于不同类型的反应，碱和溶剂需要有相应的调整，以实现最大的反应效率。总的而言，无机碱Cs2CO3 和K2CO3，以及溶剂二氯甲烷和甲苯，能使反应得到最佳结果。此外，对照实现表明，光氧化还原催化剂4不可或缺。 图3. 反应条件研究 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 最后，作者对反应底物进行了拓展。由图4可以看到，端烯烃、二取代烯烃、环烯烃等不同的烯烃底物均能进行亚胺化，得到含不同官能团的五元氮杂环产物。作者还利用这种方法成功实现生物活性分子的后期亚胺官能化。 图4. 反应底物拓展 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 总结： 团队开发了一种快速合成多官能化氮杂环的方法。在可见光和光氧化还原催化剂存在下，利用氧化性SET生成亚胺自由基，然后与多种SOMO试剂进行环化-官能化反应。这种方法能单步构建有价值的分子模块，在生物活性分子的后期官能化等方面有广泛的利用空间。 论文链接：http://onlinelibrary./doi/10.1002/anie.201708497/abstract 了解更多最全、最新论文快讯 登录CBG官网（www.chembeango.com） 下载ChemBeanGo APP CBG资讯 ∣知识就是力量 |
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