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Heck反应，即烯烃与芳卤或者拟卤化物的偶联反应，是现代有机合成化学中最重要的转化之一。这种反应具有多种优势，包括起始原料的易得性，取代烯烃的普遍性和反应的稳健性。从机理上来说，反应过程经历金属与C-X键的氧化加成，C-Cπ键的插入，β-H消除，以及碱作用下的还原消除。理论上来说，羰基也可以作为Heck反应的原料，因为醛类化合物的C-O键也可以经历插入反应，得到酮类产物（图1）。 图1. Heck反应和羰基型Heck反应 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 鉴于酮官能团可以与醇、酯、烷烃和烯烃反应，以及酮在重要有机分子中的突出性，醛类和芳卤或者拟卤化物反应生成酮，成为了热门研究课题。例如，醛与2-氨基吡嗪、叔丁基肼或者吡咯烷缩合，生成的活性组分可以与芳卤进行Heck反应或者交叉偶联，水解之后得到酮产物（图2a）。醛直接偶联也是可行的，例如，钯催化的分子内偶联合成苯并环丁酮（图2b）。光氧化还原催化剂参与的自由基型分子间偶联也有报道（图2c）。此外，还有不少其他类型芳卤与醛之间的偶联反应。 图2. 芳卤或者拟卤化物与醛偶联合成酮 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 近期，来自渥太华大学的Stephen G. Newman团队，报道了镍催化有机三氟甲磺酸酯和醛的直接偶联反应，新方法使用简单的催化体系，底物当量相近，还可以避免使用定向取代基和化学活化（图2d）。相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。 为了找寻通用性的羰基型Heck反应条件，作者开展了基于机理假设的高通量实验（HTE）。在测试新反应时，这种策略通过最初的机理假设来缩小变量范围，然后使用HTE技术开展实验，验证假设。对于醛与芳卤或者拟卤化物进行的偶联反应来说，以图1所示的Heck型机理作为基础，作者先筛了一系列关键变量，包括金属催化剂（Ni或Pd），配体（单齿配体或者多齿配体；P、N或C），碱（有机碱或者无机碱；强碱或者弱碱），以及卤代物（例如，Cl、Br、I、OTf、OPiv、OTs、OMs）。实验所得最佳催化体系为：Ni(cod)2（10 mol%），Triphos（12 mol%），2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP，1当量）；反应原料为三氟甲磺酸苯酯和1.1当量的苯甲醛，产物酮的产率为97%（图3，entry 1）。 图3. 反应条件优化 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 接下来，作者对反应底物三氟甲磺酸酯和醛进行了拓展。如图4所示，具有供电子基、吸电子基和位阻的两种底物都能兼容此反应（1-10）。杂环底物（11-19）以及含有敏感基团的底物（20-23）也可以反应。脂肪醛的反应稍显困难，需要把TMP换成奎宁环，才能合成目标酮产物（24-29）。此外，作者还利用此方法合成了生物活性分子α-生育酚衍生物30和雌酮衍生物31，以及骨质疏松症药物雷洛昔芬的前体32。 图4. 底物拓展 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 通常情况下，由于β-H消除和还原消除步骤难以进行，镍催化的Heck反应相对少见。为了比较本反应与传统Heck反应的催化活性，作者设计了一些实验。首先是有机三氟甲磺酸酯和苯乙烯以及乙烯基正丁基醚的反应（图5a），结果表明，新反应的催化体系可以胜任Heck反应的所有基础步骤。然后是动力学同位素效应研究（图5b），实验显示，控速步骤中没有氧化插入导致的C-H键断裂，金属化-去质子化也没有发生。 图5. 机理实验 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 最后，作者通过催化剂和碱负载量的实验研究，证明了新反应可能是通过Heck型机理进行的。 总结： Stephen G. Newman团队开发了新的镍催化羰基型Heck反应，实现了有机三氟甲磺酸酯和醛偶联生成酮。值得一提的是，高通量实验（HTE）在筛选反应条件中扮演了重要角色。 论文链接： http://onlinelibrary./doi/10.1002/anie.201710241/full The Newman Group https://www./ StephenG. Newman 来源：The NewmanGroup |
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