|
苯并[a]喹诺里西啶是许多天然生物碱及治疗药物的核心结构单元（图式一）。例如，emetine（依米丁，又名吐根素）是从Cephalis acuminate 根部分离的一个天然产物，对淋巴性白血病具有较好的治愈效果。基于苯并[a]喹诺里西啶结构的商业化药物主要有镇痛药罗通定和用于治疗运动障碍和中枢神经系统障碍的丁苯那嗪。另一方面，含氟药物在临床药物中占有相当的比重，将氟原子引入小分子药物中是药物化学结构改造的重要策略之一。尽管关于苯并[a]喹诺里西啶的合成已有许多的研究，但关于高效合成其氟化衍生物，尤其是构建其中含氟氮杂双环结构的方法却鲜有报道。 图式一、含苯并[a]喹诺里西啶结构的天然产物及药物 （来源：Adv. Synth. Catal.） 最近，中山大学周磊教授课题组利用可见光氧化还原催化，从简单的a-三氟甲基烯烃1和四氢异喹啉-烷基酸2出发，通过三氟甲基基团的两次碳氟键切断，实现了氟化苯并[a]喹诺里西啶3的合成。反应的机理如图式二所示：首先，三价铱光催化剂在可见光照射下跃迁至激发态并与底物2进行单电子转移生成羧基自由基，同时催化剂被还原为二价；该自由基脱去一份子CO2得到a-氨基烷基自由基A。底物2中羧基的引入不仅使其更容易被光催化剂单电子氧化，更可以选择性地导向生成环外的a-氨基烷基自由基A。随后自由基A对a-三氟甲基烯烃1加成得到自由基B，继而被二价铱单电子还原生成a-三氟甲基碳负离子C，随后b-氟负离子消除生成偕二氟烯烃4。在同一光催化体系下，偕二氟烯烃4中的氮原子与催化剂发生第二次的单电子转移，得到氮自由基离子D。该中间体在碱存在下脱去氮a-位的质子得到a-氨基烷基自由基E。从中间体E转变为最终产物3可能存在两种途径：一种是自由基加成消除的过程（path a），即a-氨基烷基自由基E对偕二氟分子内加成得到自由基F，该自由基被二价铱还原得到碳负离子G，再经b-氟负离子消除生成产物3；由于偕二氟烯烃双键上连有两个强吸电子的氟原子，它页极有可能直接被二价铱还原得到自由基负离子从而先发生氟负离子消除生成氟烯基自由基H，所以我们不能完全排除分子内双自由基的偶联得到目标产物3的可能性（path b）。 图式二、反应可能的机理 （来源：Adv. Synth. Catal.） 在对反应条件进行优化以后，作者对a-三氟甲基烯烃1和四氢异喹啉-烷基酸2这两种底物的适用范围进行了考察（图式三）。结果表明，四氢异喹啉芳环上的取代基对反应的影响不大，无论是吸电子（3b）还是给电子（3c）取代的底物都可以很好地发生转化。羧基a-位的取代基R3可以是甲基，正丙基、长链的正庚基，异丙基等烷基，当R4是氢原子是，这些底物都几乎得到5:1的非对应选择性。当羧基a-位无取代基（3d）或是连有双甲基时（3e），反应产率略有下降。然而当R3 = Ph时，反应没有监测到预期的产物。当底物2四氢异喹啉环的4-位引入一个苯基时，产物3f有3个手性中心，但我们只检测到了其中三个非对应异构体，dr选择性为8:1:1。当R2由苯基换位甲基时，粗核磁显示仅生成了2个非对应异构体。这些非对应异构体可以由常州三泰科技有限公司的SepaBean智能纯化系统高效分离得到，产物的构型也通过它们的NOESY进行了确定。值得一提的是，当把R4从“H”变为“Me”（3l），或“Ph”（3m）时，产物的收率不仅有所提高，非对应选择性更进一步提高至>20:1。 最后，我们对a-三氟甲基烯烃的底物范围进行了考察，发现各种a-三氟甲基苯乙烯都可以很好地参与反应，以中等到较好的收率得到相应的产物3n-3s。然而，当把烯烃中的苯基换为其他取代基，例如烷基、酯基、溴等，反应无法得到预期的产物。 Reactionconditions: 1 (0.24 mmol), 2 (0.2 mmol), photocatalyst (2 mol%), K2CO3 (2equiv), MeCN (1 mL), 5 W blue LED, rt, 48 h, isolated yields. （来源：Adv. Synth. Catal.） 该反应利用简单的a-三氟甲基烯烃为原料，在可见光及室温的条件下，通过对三氟甲基基团两根碳氟键的切断来制备单氟化合物，为制备含氟杂环合物提供了新的方法和思路。这一成果发表在Advanced Synthesis &Catalysis上，文章的第一作者是中山大学化学学院硕士研究生陈浩国。 投稿作者：陈浩国 Haoguo Chen, Tiebo Xiao, Linyong Li, Devireddy Anand,Yuwei He, and Lei Zhou, Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3642-3647
http://ce./zhoulab/index.html |
|
|
