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文章作者：Sunewang R. Wang/汪日新 苯并呋喃吲哚啉广泛存在于一些天然产物的核心骨架中，其中最具代表性的分子是从名为海鞘的海洋动物中分离得到的毒素diazonamide A，该分子通过其独有的作用模式对多种人类癌细胞表现出很强的生长抑制作用。因此，苯并呋喃吲哚啉骨架的构建得到了合成化学家的广泛关注。该骨架通常经由3-(2-羟基苯基)吲哚亚胺盐中间体的环化反应来合成，其中以吲哚的去芳构化环化反应最为直接、高效。然而，苯并呋喃吲哚啉的不对称合成反应报道目前则相对较少。例如，2014年，中国科学院成都有机化学研究所的张晓梅研究员等人报道了手性磷酸催化的吲哚和苯醌单亚胺的高对映选择性[3+2]环化反应来合成手性苯并呋喃吲哚啉（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 10471）。需要指出的是，在吲哚的催化不对称去芳构化反应（CADA）中，通常都需要在吲哚的3-位引入取代基以防止产物的重芳构化过程，在张晓梅研究员等人的上述研究工作中便是如此。但从药物筛选所需的小分子库的结构多样性角度考虑，3-位不含取代基的苯并呋喃吲哚啉的不对称合成同样非常重要，同时对化学反应的调控提出更高的要求，因此具有一定的挑战性。 中国科学院上海有机化学研究所唐勇院士课题组利用边臂策略设计合成的手性催化剂成功发展了一系列吲哚的不对称转化方法，如吲哚与亚烷基丙二酸酯的付-克烷基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9030）或[2+2+2]串联环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6942）；吲哚与推-拉电子环丙烷、环丁烷的环化反应（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7851；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3055）。近日，课题组在这一领域又取得新的重要进展：利用铜(II)催化的吲哚与对二苯醌的[3+2]环化反应，首次实现了同一催化剂不对称催化合成由3-非取代和3-取代吲哚衍生的苯并呋喃吲哚啉化合物。该反应中，对二苯醌上的酯基既有利于底物与手性催化剂的配位作用，同时又增加了其亲电性。 图1 基于边臂策略的苯并吲哚啉的结构多样化不对称合成 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 在详细的反应条件优化过程中，他们发现反应体系中水的含量对产物的对映选择性影响甚微，却对其产率造成很大的波动。最终，课题组采用水合铜(II)盐-边臂修饰的二恶唑啉（SaBOX）配合物为催化剂、结合活性分子筛形成水含量的动态调控，成功地解决了这一重复性问题。值得注意的是，这一看似矛盾的做法并不多见。该反应底物适应性广，官能团兼容性强，表现出优异的对映选择性。作者还发现，通过对吲哚N上取代基电性的改变可以调控反应底物吲哚的活性，拓展反应产物的取代基和结构多样性。同时，该反应可以放大，克级规模的反应只需要0.5 mol %的催化剂即可获得相同的高对映选择性，产率保持良好。 图2 含结晶水的手性催化剂的合成 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 图3 3-非取代吲哚的底物范围（Ts = p-toluenesulfonyl;Boc = t-butoxycarbonyl. Cbz =benzyloxycarbonyl; Bz = benzoyl; Mdb = 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl） 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 图4 3-取代吲哚的底物范围（Mbs = p-methoxybenzenesulfonyl） 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 该研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201800733），第一作者为刘琼杰博士；助理研究员汪日新博士为共同通讯作者。 该研究工作得到了国家自然科学基金委、中科院金属有机化学国家重点实验室的大力支持。 通讯作者： 唐勇院士 论文链接： http://onlinelibrary./doi/10.1002/anie.201800733/abstract 了解更多最全、最新论文快讯 登录CBG官网（www.chembeango.com） 下载ChemBeanGo APP CBG资讯∣知识就是力量 |
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