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生物世界是一个奇妙的手性分子集合。从形成蛋白质和DNA的氨基酸与核苷，到生物体产生的各种复杂的天然产物，手性决定了分子是如何与生命系统相互作用的。现代药学通常从手性的天然产物中汲取灵感。立体选择性酶催化反应是一种绿色可持续的生产方式。酶具有化学选择性，可直接生成所需产物，而无需额外步骤（使用上保护基和脱保护基的方式保护不稳定官能团）。 来自加州理工学院的Frances H. Arnold教授所领导的团队，向世人展示了天然蛋白质可以实现以前自然界从未有过的新型酶催化反应（ACS Cent. Sci. DOI：10.1021/acscentsci.7b00548）。通过Carbene转移，这种酶可以将未活化的烯烃变成环丙烷。环丙烷存在于各种天然产物中，通常是由萜烯环化酶、去饱和酶或SAM依赖酶催化含阳离子或自由基中间体的分子，进行生物合成而得到。利用Carbene转移使得烯烃形成环丙烷，已广泛用于合成化学中，但这在自然界却是从未遇到的。 脂族烯烃的立体选择性酶催化环丙烷化反应，获得了四种立体异构体 （来源：ACS Cent. Sci.） 金属卟啉催化剂已用于合成化学几十年，但大自然已使用它们数百万年。存在于地球上所有生命形式中的血红素结合蛋白具有多种的功能。研究团队利用这种天然多样性来寻找催化剂，用于在生物学中未见的新型催化反应。他们筛选了一系列被称作铁卟啉的天然和工程化的血红素结合蛋白。已有的研究表明，可以将血红素蛋白工程化以催化苯乙烯基烯烃与重氮乙酸乙酯的环丙烷化。这一次，他们专注于合成中使用未活化的烯烃，其中一组互补催化剂可以生成产物中每种可能的立体异构体。不同的立体异构体可能具有差别非常大的生物活性，这在筛选候选药物时很重要。 环丙烷化底物范围 （来源：ACS Cent. Sci.） 研究团队挑选并改造了血红素蛋白，生产出能够通过Carbene转移催化烯烃转化为环丙烷的酶。论文中说，自然多样性和定向进化的结合，使得研究人员获得了在细菌中表达完全遗传编码的血红素蛋白，能够在温和的含水条件下实现未活化和缺电子烯烃的立体异构环丙烷化。利用蛋白质的固有序列多样性，他们能够选择性地获得产物每种可能的立体异构体。这套生物催化剂可以作为绿色可持续合成有价值的环丙烷产品的起点。这类产品包括杀虫剂拟除虫菊酯和几种喹诺酮类抗生素。 各种脂肪族烯烃和二烯烃的选择性环丙烷合成 （来源：ACS Cent. Sci.） 虽然有机合成化学也可以完成这样的环丙烷化反应，但是其重点在于使用活化的苯乙烯基烯烃，并且常常会使用到贵金属来进行催化。这篇论文的工作是新颖的，研究团队通过挖掘血红素蛋白的天然多样性，产生了新的生物催化剂，不再需要贵金属，并且反应条件温和，立体异构控制力强。虽然用于环丙烷产品的可持续合成之路还很漫长，但是进一步的酶工程可以解决实际问题，最终实现只是一个时间问题。这项工作开拓了一个新的领域，激发更多研究者通过将生物体改造用于化学合成，并且不必再被现有已知自然生物反应所束缚，大大拓展了研发思路。 通讯作者： Frances H. Arnold教授 Frances H. Arnold教授介绍： http://www.cce./content/frances-h-arnold 论文链接： https://pubs./doi/10.1021/acscentsci.7b00548 |
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