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文章作者：琬琰郎 含有季碳原子的杂环骨架广泛存在于天然产物和生物活性化合物中，但开发高效和原子经济性的方法构建这些骨架仍然是一个具有挑战性的课题。通过C-H键活化的过渡金属催化环化是构建和快速修饰杂环的一种有力方法。过渡金属如Rh(III)，Ru(II)，Pd(II)和Co(III)催化芳烃的C-H键活化，包括导向基团和内部炔烃偶联已广泛用于制备各种杂环。近来，Chang等人报道了Rh(III)催化的硝基芳烃与炔烃之间进行[4 + 1]环化合成吲哚类化合物（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4908），其中炔烃充当成环的一个碳单元（Scheme 1, eq 1）；Loh和Feng等人报道了Rh(III)催化苯甲酰胺与α,α-二氟亚甲基炔之间进行[4 + 1]环化用于构建异二氢吲哚-1-酮衍生物的方法（Scheme 1, eq 2）（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1762）；几乎在同一时间Liu等人报道了无需外部氧化剂的Ru(II)/Rh(III)催化苯甲酰胺和炔丙醇之间的[4 + 1]环化，其中炔丙醇是稀有的单碳单元（Scheme 1, eq 3）（Org. Lett.2017, 19, 1294）。 近日，美国H. Lee Moffitt 癌症中心药物研发部季海涛团队在J. Org. Chem.上报道了利用Rh(III)催化具有内在定向基团（例如酰肼和内酰胺）的异构芳烃和炔丙醇之间的[4 + 1]环化合成各种稠合杂环骨架的方法（DOI: 10.1021/acs.joc.8b00397）。团队在研究中保留了炔丙醇作为单碳合成物的优点，探索了炔丙醇在[n + 1]型环化中的用途，制备了具有新型骨架的化合物。 （来源：J. Org. Chem.） 作者选择以化合物1a和炔丙醇2a为底物，对该偶联反应的催化剂、溶剂、碱以及温度等反应条件进行了优化（Table 1）。最终确定催化剂为[Cp*RhCl2]2，溶剂为氯苯，碱为NaOAc，反应在90 ℃下进行效果最好。并且该反应很容易操作，无需特别注意湿度和空气。 （来源：J. Org. Chem.） 在最佳反应条件确立之后，作者探索了杂环底物的适用范围（Table 2）。一般来说，当苯环上有供电子基团和吸电子基团取代时，均可与炔丙醇2a发生偶联。在二氮杂萘酮衍生物的苯环对位引入给电子基团（-Me和-OMe），反应收率良好；而引入溴原子取代基后收率下降。间位Me或Br取代时，底物具有很好的反应效果。当在苯环的间位引入甲氧基后，产物会产生区域异构体。当使用邻甲基取代的底物（1h）时，可能由于空间位阻的存在并未得到产物。炔丙醇与哒嗪酮衍生物的环化可以顺利进行。无论在哒嗪酮（3j-3n）的苯环对位引入给电子基团（MeO-）还是吸电子基团（Cl，Br和CF3），均以高收率获得了预期产物。 为了扩展底物范围，作者还尝试合成吡唑并[1,2-a]吲唑酮，当底物对位Br取代和间位Me取代时，可顺利环化得到预期产物。受上述结果的启发，作者推测带有内酰胺的杂芳烃部分也可以与环丙醇化合物进行[4 + 1]环化，这一猜测最终通过实验得以证实。此外，6-苯基吡啶-2(1H)-酮与炔丙醇2a进行偶联得到了吡啶并[2,1-a]异吲哚酮骨架。值得注意的是，各种含有酰肼和内酰胺片段的杂环骨架与炔丙醇化合物反应构建含季碳的稠合杂环化合物不仅效率高而且还具有高原子经济性。 （来源：J. Org. Chem.） 接下来，作者还探索了炔丙醇底物的适用范围（Table 3），底物1a和各种取代的炔丙醇反应都得到了相应的产物。当炔丙醇衍生物的苯基上有吸电子基团（如卤素和硝基）和供电子基团（Me）时，反应耐受性良好。当炔丙醇的R1上引入较大的烷基链时反应也可顺利进行。对于5-甲基-1-苯基己-2-炔-1-醇底物，可能由于空间位阻的存在使得产物收率显著降低（3zb）。此外，炔丙醇衍生物的苯基部分被萘基、噻吩基、苄基和乙基取代后，底物也可顺利环化形成稠合杂环。 （来源：J. Org. Chem.） 为了研究可能的反应途径，作者进行了以下两个实验（Scheme 2）。首先，为了确定丙醇在Rh(III)催化下是否被氧化为丙芳基酮，作者用丙芳基酮2aa进行了反应，而反应没有进行。此外，作者用氘标记的炔丙醇2a-D进行反应，但在α-亚甲基上未观察到明显的氘化。 （来源：J. Org. Chem.） 基于以上实验结果和前人的文献，作者提出了一种可能的反应途径（Scheme 3）。首先，通过与乙酸钠的配体交换产生活性催化剂Cp*Rh(OAc)2；然后，通过铑催化剂对底物1进行C-H键活化得到五元环戊烯I；炔丙醇2与金属配位后，迁移插入以形成中间体II；随后，铑络合物通过捕获烯丙基质子得到丙二烯中间体III，随后经还原消除和烯醇-酮互变异构得到产物3；最后，在空气下将Cp*Rh(I)络合物再氧化成活性催化剂Cp*Rh(III)完成催化循环。 （来源：J. Org. Chem.） 结语： 构建具有季碳中心的稠合多环体系对合成化学是一个很大的挑战。季海涛团队报道了Rh(III)催化的炔丙醇化合物与各种杂环骨架在空气气氛下进行的[4+1]环化，以良好的收率构建出含有季碳中心的多种稠合杂环。并且该方法具有以下特点：高原子经济性，无需金属氧化剂，操作简单以及与各种官能团的可耐受性。 论文链接： https://pubs./doi/10.1021/acs.joc.8b00397
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