【原】上海有机所马大为课题组通过锰(III)介导的吲哚氧化环化实现Lapidilectine B的全合成

Lapidilectines、Grandilodines、Tenusines和Lundurines是从Kopsia属开花植物中分离得到的一类结构类似的生物碱（Figure 1）。长期以来，Kopsia属物种的提取物被用于治疗类风湿关节炎、水肿、扁桃体炎和高血压等疾病。生物学研究表明，Lundurine B（10）对黑色素瘤B16具有选择性细胞毒性，而Lapidilectine B（3），Grandilodine C（4）和Lundurines B（11）对多药耐药性（MDR）具有显著的逆转作用。这类生物碱因其独特的结构和生物活性引起了有机合成化学家们的关注。近年来，Nishida^[1-4]、秦勇课题组^[5-6]和Echavarren ^[7-8]分别以自由基环化、分子内Simmons-Smith反应和金催化的环化作为关键步骤实现了Lundurine类生物碱的全合成。祖连锁和同事^[9]通过关键的Diels-Alder反应首次完成了Grandilodine B（6）的全合成。Pearson等人^[10-11]于2001年完成了Lapidilectine B（3）的首次全合成，随后Nishida课题组^[1]报道了其不对称合成和绝对立体化学的构建。近日，上海有机所马大为课题组在欧洲化学Chem. Eur. J.上报道了利用锰(III)介导的1,2,3-三取代吲哚的氧化环化实现Lapidilectine B的全合成（DOI: 10.1002/chem.201801312

（图片来源：Chem. Eur. J.）

课题组此前在吲哚和羰基部分的氧化偶联方面进行了大量研究。在此基础上，作者设想：在酸性条件下对1,2,3-三取代吲哚12进行锰(III)介导的氧化环化，连接在β-酮酯部分的叔丁基可能被裂解产生β-酮酸F，并且产生的自由基会攻击吲哚的C2位得到螺二氢吲哚中间体G；该分子中自由基经进一步氧化得到碳正离子中间体H，然后产生内酯13。如果此法可行，则可通过扩环策略得到酮14，并将其用于Lapidilectine B的全合成当中（Figure 2）。

（图片来源：Chem. Eur. J.）

如Scheme 1所示，在得到氧化环化前体12后，作者开始了随后的研究。首先，根据Gaunt报道的方法^[12]，作者对吲哚16用N-苄基丙烯酸苄酯进行Pd催化的直接官能化得到烯烃17；将17经Pd/C催化氢化后得到的酸与3-叔丁氧基-3-氧代丙酸衍生的镁盐缩合得到β-酮酯12。随后，在乙酸中用3当量Mn(OAc)₃·2H₂O和三氟乙酸处理β-酮酯12a，以75％的收率得到了预期的内酯产物13a。此外，作者还考察了其他取代的吲哚12b-d，在优化的条件下均顺利得到相应的环化产物13b-d，其可以用于合成Tenusines及其类似物。作者在实验中发现，底物12e以83％的收率得到了环化产物13e，而使用12f作为底物时没有得到环化产物，这表明吲哚C3位的烷基对于此转化是必需的，原因可能是吲哚C3位上的额外取代基有助于稳定中间体H中的碳正离子。

（图片来源：Chem. Eur. J.）

为了证明这种新型环化方法的实用性，作者尝试使用13a来合成Lapidilectine B。首先面临的挑战是如何通过扩环将环戊酮单元转化为环己酮单元。起初，作者尝试用13a直接进行扩环（Scheme 2），但实验均告失败；在研究中发现，由于存在高度烯醇化的β-酮酯单元，酮部分对各种亲核试剂呈惰性。为了避免这个问题，作者将内酯还原成甲缩醛，随后再将所得的醇进行PCC氧化，得到了另一种扩环前体22；然后，在TMSCHN₂和BF₃·Et₂O的作用下，对酮22进行区域选择性扩环以68％的收率得到了酮14。

（图片来源：Chem. Eur. J.）

在获得了充足的四环中间体14后，作者着手构建五元吡咯烷环。首先，酮14与乙炔基溴化镁进行Grignard反应，然后发生原位乙酰化得到1:1的非对映异构体混合物23。随后，作者尝试通过CuCl催化的Murahashi胺化作用在季碳中心引入必需的氮原子。在筛选各种胺供体后，二烯丙基胺呈现出了最佳结果，即在脱硅烷化后以6:1的非对映选择性比例得到了24。将胺保护基团转化为氨基甲酸酯25后，在多聚甲醛、i-Pr₂NH和CuBr存在下，反应得到丙二烯15。由于游离醇的存在会使环化反应变得复杂，于是作者对羟基进行了保护，但发现生成的丙二烯29在进行Au介导的环化反应后生成了环状氨基甲酸酯30，其原因可能在于氨基甲酸酯通过氧而不是氮原子攻击丙二烯。为了解决这个问题，作者使用游离胺进攻丙二烯部分。游离醇进行甲磺酰化并脱Boc保护后得到丙二酸伯胺26，然后进行Ag介导的环化得到了预期吡咯烷产物27；随后经脱保护、氧化缩酮得到内酯28，再将其进行一锅法脱保护/分子内亲核取代反应得到最终产物Lapidilectine B（3），其分析数据与文献报道的一致。

（图片来源：Chem. Eur. J.）

结语：

作者开发了一种锰(III)介导的新型1,2,3-三取代吲哚氧化环化反应，该方法能够一步完成具有螺二氢吲哚单元以及内酯部分的复杂多环骨架的高效构建，其实用性在Lapidilectine B的全合成（18步）中得到证明。

参考文献：

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[4] M. Nakajima, S. Arai, A. Nishida, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3473; Angew. Chem. 2016, 128,3534;

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[8] F. M. Miloserdov, M. S. Kirillova, M. E. Muratore, A. M. Echavarren, J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.7b13484;

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[10] W. H. Pearson, Y. Mi, Y. Lee III, P. Stoy, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6724;

[11] W. H. Pearson, Y. Mi, Y. Lee III, P. Stoy, J. Org. Chem. 2004, 69, 9109;

[12] a) D. W. Brooks, L. D.-L. Lu, S. Masamune, Angew. Chem. Int. Ed. 1979, 18, 72; Angew. Chem. 1979, 91, 76;

b) M. P. Moyer, P. L. Feldman, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 5223.