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在大多数有机分子中广泛存在对称的前手性C(sp3)–H键，因此通过C–H活化去对称化构建手性中心的方法具有潜在的应用价值。最近，弱配位导向基团和手性二齿配体的组合应用使得Pd(II)催化的对映选择性分子间C(sp3)–H活化成为可能；同时，手性双齿喹啉配体的开发实现了非环N-全氟芳基甲酰胺中亚甲基C(sp3)–H键的对映选择性官能化，进而成功构建了β-手性中心；另外，双齿恶唑啉配体可以使N-全氟芳基或甲氧基甲酰胺的偕二甲基对映选择性C(sp3)–H官能化从而构建α-手性中心。然而，参加这些反应的底物需要预先引入导向基团，并且需要在完成C–H官能化后去除引入的基团（Scheme 1）。遵循着游离基团无需保护的原则，美国斯克利普斯研究所余金权教授课题组着手研究在不使用外源导向基团的情况下对羧酸进行对映选择性C–H活化。近日，该课题组实现了Pd(II)催化游离羧酸的不对称C(sp3)–H芳基化，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b03509）。
因为羧基的导向能力较弱，所以游离羧酸的C(sp3)–H活化反应性较低。另外，金属-羧酸配合物的构象比金属-酰胺配合物更多变，这可能导致立体控制问题。作者以前开发的双齿氨基乙基喹啉配体仅能作用于1-氨基环丙烷羧酸。因此，作者着手开发一种新型配体以有效地控制游离羧酸对映选择性。由于手性环丙烷在生物活性天然产物和药物中普遍存在，作者选择了环丙烷羧酸作为配体开发模型底物（Scheme 1）。 基于之前的手性配体研究经验，作者合成了一系列单保护的氨基乙基胺（MPAAM）配体以实现游离羧酸的对映选择性C(sp3)–H官能化（Table 1）。首先被测试的是N-烷基叔胺配体。L1至L4的实验结果显示，叔胺上的空间位阻会降低配体的反应性；环胺配体L5和L6的反应性和对映选择性均较差。另外，用其他保护基代替乙酰基会导致配体的反应性完全丧失。作者还检查了具有不同侧链的配体。在不同的取代基中，苄基的结果最好，产率可达82％，对映异构体比例可达97:3；而异丙基、仲丁基、叔丁基和异丁基的产率和对映选择性略低。苯基取代的配体仅得到了20％的产率，并且对映选择性较低，位阻较小的单苄基也降低了反应性和选择性。此外，在苯基的对位或邻位引入取代基以及用萘基取代苯基后，产率均会降低。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 接下来，作者筛查了芳基碘化物的适用范围（Table 2）。实验研究表明，大部分含有吸电子和给电子基团的芳基碘化物均能以高产率和高对映选择性（er值高达98:2）得到所需产物。含有对甲氧基羰基、对乙酰基、对三氟甲基、间三氟甲基和邻甲氧基羰基等吸电子取代基的芳基碘化物产率稍高于其它芳基碘化物。然而，硝基取代的芳基碘化物只以53％的产率得到产物（er值90:10）；碘苄腈的产率也较低，但具有很高的对映选择性。另外，含溴、膦酸酯和醛的芳基碘化物均能以高产率和良好的对映选择性得到目标产物。除了苯基碘化物之外，杂芳基碘化物如2-乙酰基-5-碘噻吩和5-碘-2-糠醛也可以在该反应中耐受，得到中等的产率和较高的er值。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 随后，作者还利用碘苯甲酸甲酯作为偶联底物筛查了α-取代的环丙烷羧酸的适用范围（Table 3）。1-芳基-1-环丙烷羧酸是药物化学中的重要结构单元，其芳基化反应的产率和对映选择性均很良好。有趣的是，α-苯基的C(sp2)–H芳基化没有发生。在该反应中，底物中苯环上的氯、溴和三氟甲基的耐受性都较好。α-烷基环丙烷羧酸也是合适的反应底物。在60 ℃下α-乙基、丁基和氯戊基环丙烷羧酸的芳基化也以良好的产率得到了单芳基化产物。然而，α-苯丙基取代产物的产率只有58％。苄基保护的1-羟基甲基环丙烷羧酸和邻苯二甲酰基保护的1-氨基甲基环丙烷羧酸均得到了良好的产率和优异的对映异构体比例。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 接下来，作者进一步评估了这种新的手性配体在2-氨基异丁酸对映选择性芳基化过程中对偕二甲基去对称化的性能（Table 4）。该反应可以为合成各种手性α-氨基酸提供简单的途径。尽管取代基不同的芳基碘化物产率相近，但对映选择性差异较大。电中性基团取代的芳基碘化物对映选择性较好，含有给电子基团的芳基碘化物对映选择性较差。由于芳基碘化物不参与C–H活化过程，所以可能是氧化加成步骤反应性的较低促进了反应的对映选择性。作者表示，更详尽的反应机理正在研究中。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 为了进一步证明这种新方法的实用性，作者将其用于神经疾病药物候选物Itanapraced的后期C–H官能化。反应进行顺利，并且以高产率和高对映选择性得到衍生化产物。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 结语： 作者开发了一种基于乙二胺主链的单保护氨基乙基胺（MPAAM）手性配体，并将其用于钯催化的环丙烷羧酸和2-氨基异丁酸之间的对映选择性C(sp3)–H芳基化，该反应不需要外源定向基团。新配体为简单原料制备各种手性羧酸提供了新的断键方法。
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