 氢胺化是实现炔烃官能化的有效方法，目前已有反马氏和马氏选择性炔烃氢胺化的报道。在这类反应中，胺钯化步骤的区域选择性取决于胺，其中大体积的胺加成到端炔烃中位阻较小的位置上（Scheme 1A）。然而，胺作为C-C键形成的导向基团以实现炔烃碳胺化反应仍未被报道。近日，美国加利福尼亚大学尔湾分校Vy M. Dong教授课题组报道了Pd催化炔烃的三组分氨基芳基双官能化反应，其烯胺产物经水解可分别转化为α-芳基苯乙酮4或α,α-二芳基酮5（Scheme 1C）。在此过程中，胺可作为炔烃官能化的无痕导向基。相关文章发表在《德国应用化学》上（DOI: 10.1002/anie.201804955）。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 迄今为止，仅有一例分子间双组分氨基芳基化的报道，其中烯胺由迈克尔受体（如烷基或芳基丙炔酸酯）产生。作者设想开发一种Pd催化胺、未活化炔和芳基亲电试剂三组分偶联的反应。作者推测，芳基亲电体2将与Pd(0)氧化加成产生π-酸性配合物，其可与炔烃结合。然后，π-配合物与胺加成，将形成两种可能的区域异构体。在亲核钯化过程中，胺可能起到控制区域选择性的作用，即体积较大的胺倾向于加成到位阻较小处。尽管氨基芳基化过程中可能存在一些竞争反应，包括Buchwald-Hartwig胺化、氢芳基化、氢胺化和芳基-炔烃偶联（Scheme 1B），但克服这些副反应可首次实现三组分偶联的炔烃氨基芳基化。 首先，作者以1-苯基-1-丙炔1a，3-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯2a和吗啉3a作为模型底物对氨基芳基化进行研究（Table 1）。Pd和各种双膦配体催化1a，2a和3a反应，没有形成目标氨基芳基化产物。作者随后筛选了P-N配体，发现L1能以41%的收率得到氨基芳基化产物；接着经调整芳基取代基发现， L3可使收率提高至85%, 且rr值为4:1。底物浓度较高可避免芳基三氟甲磺酸酯与炔烃偶联的多烯产物的生成。弱碱可抑制芳基三氟甲磺酸酯的胺化，而使用叔丁醇锂（t-BuOLi）作为碱将导致Buchwald-Hartwig产物的生成。因此，碱和配体的选择都是反应关键。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者致力于通过胺实现反应的区域控制（Table 2）。作者考察了环状胺类化合物，发现吗啉3a对于实现α-芳基苯乙酮4a的高收率和选择性是最佳的（4a:5a=4:1，4a收率为68%，entry 1）。作者也考察了一系列非环状仲胺，发现胺的空间位阻可以改变区域选择性，并有利于α,α-二芳基丙酮5a的形成。α-取代基越大，产物5a的比例越大。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 确定最优反应条件后，作者利用炔烃1a-1h和三氟甲磺酸芳基酯2a-2h制备了α-芳基苯乙酮4，收率为39-77%（rr 值为4:1-10:1）。给电子或吸电子基取代的三氟甲磺酸芳基酯2a-2h都能兼容。杂芳基炔也能顺利得到碳胺化产物4f-4g（Table 3）。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 然后，作者利用胺3e在类似条件下制备了α,α-二芳基丙酮。芳基炔1a，1b，1j-1p与取代的芳基三氟甲磺酸酯2a-2f经三组分偶联形成α,α-二芳基丙酮5a-5m，主要异构体的分离收率为48-79%（Table 4）。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在相关实验和文献的基础上，作者提出了可能的反应机制（Scheme 2）。Pd(0)配合物活化芳基三氟甲磺酸酯2以形成芳基钯(II)中间体6。然后6与胺3进行亲核钯化，得到乙烯基钯(II)中间体7。亲核钯化的区域选择性取决于胺3a与3e的空间位阻, 连有小取代基的胺（例如3a）倾向于进攻芳基相邻的碳，而连有大取代基的胺（例如3e）倾向于进攻远处的碳。乙烯基钯7经还原消除产生烯胺8并再次生成Pd(0)。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 总结：课题组通过钯催化炔烃的三组分氨基芳基化反应合成了烯胺化合物，其可水解生成α-芳基苯醌或α,α-二芳基酮。该Pd催化方法克服了已往的局限性，使得胺可作为C-C键形成的无痕导向基团。此外，该策略的机制独特，并为新兴的炔烃水合芳基化和酮的α-芳基化提供了互补的方法。 ·END· |
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