 Palhinine是一种独特的石松属生物碱，其结构类似于fawcettimine（Scheme 1）。与其他石松属生物碱不同的是，palhinine结构中C4和C16之间的C-C键形成了不寻常的异扭曲烷骨架（三环[4.3.1.0]癸烷，5/6/6三环）。迄今为止，研究人员已从垂穗石松（Palhinhaea cernua L.）和石松（Lycopodium japonicum Thunb.）中分离出5种palhinine生物碱，即isopalhinine A（1）和palhinines A-D（2-5）。其中，palhinines A-C（2-4）含有5/6/6/9四环骨架，isopalhinine A（1）和palhinine D（5）则含有更复杂的5/6/6/6/7五环骨架。这些笼状结构是通过C5或C13位置的羰基和九元azonane环中仲胺的半缩醛化形成的。虽然这类生物碱的生物活性尚不清楚，但密集官能化的异扭曲烷结构，尤其是邻位四元碳原子（C4和C12）引起了化学家们极大的关注。目前已被开发出的构建策略有三种：（1）环己二烯的分子内Diels-Alder（IMDA）反应;（2）掩蔽的邻苯醌（MOB）的IMDA反应与自由基环化;（3）串联Michael加成反应-分子内醛醇反应。最近，兰州大学樊春安等人进一步发展了Diels-Alder化学，并通过辅助基构造/解构方法实现了palhinines A（2）和D（5）的全合成。近日，台湾清华大学谢兴邦课题组通过仿生合成策略完成了isopalhinine A，palhinines A和D的合成。相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.201809130)。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 由Scheme 1所示的生物合成途径可知，palhinine D（5）可以由fawcettimine通过半缩醛胺裂解、六元环形成及C3位羟基引入得到；isopalhinine A（1）可以由5通过氨基醇酮氧化在C6位引入羰基，然后在C5位进行半缩醛化来获得；palhinine A（2）可以通过azonane环中仲胺的甲基化来合成。于是，作者设计了一种仿生的5/6/6/9四环中间体6，并利用其进行了1、2和5的逆合成分析（Scheme 2b）。受樊春安等人前期工作的启发（Scheme 2a），作者计划在合成异扭曲烷之前引入九元环。中间体6在C4-C5键处断开得到三环醛7，其可由MOB 8和丙烯醛9经区域和立体选择性Diels-Alder反应与同系化反应合成；8通过邻甲氧基苯酚10的氧化脱芳构化来制备，10中九元azonane环的闭环可由异香草醛12制备的甲磺酸酯11经SN2环化实现。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 合成初期，作者探索了九元azonane环的构建过程（Scheme 3）。以市售的异香草醛12为起始原料，其首先进行烯丙基化得到烯丙基醚13，然后经Claisen重排和TBS保护得到硅醚14，再与乙腈亲核加成得到腈15。15还原得到相应的1,3-羟基氨基丙烷，其伯胺和苄醇分别受Boc和TBS基团保护得到末端烯烃16。16经硼氢化-氧化得到相应的伯醇，然后经甲磺酰氯处理得到17，其在高温THF/NaH条件下直接进行SN2环化，然后用甲醇猝灭得到选择性脱保护的邻甲氧基苯酚18。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在得到邻甲氧基苯酚18后，作者着手构建6/6/9三环骨架（Scheme 4）。作者尝试用PhI(OAc)2氧化脱芳基化来合成自由基环化前体醛20，并由此产生MOB 21。然后21与缺电子的亲二烯体丙烯醛进行Diels-Alder（DA）反应得到内式DA加合物22和非对映异构体3-epi-22（dr=3:1）。X射线晶体学分析结果确定了22的结构，并证实C3、C7、C12和C15位的相对构型均与palhinine生物碱一致。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者尝试合成5/6/6/9四环中间体28（Scheme 5）。22经Wittig烯化和水解得到自由基环化前体醛20。最初，作者试图用SmI2处理醛20产生羰基，然后用烯烃部分进行自由基环化并同时进行还原脱甲氧基得到四环中间体24。然而反应未得到预期环化产物，可能是由于TBS保护基团太大或者烯烃部分的扭曲角太大而未发生自由基环化。为了避免上述问题，作者先用SmI2除去烯醇醚23的偕二甲氧基得到酮25，再用NaBH4还原25得到醇26，然后利用PTSA催化以高产率得到醛27。合成27之后，作者使用巯基介导的酰基自由基环化（Tomioka方法）得到所需的中间体28，并通过X射线晶体学分析确证了5/6/6/9笼状结构。28在C3、C5和C13位带有三个不同的含氧官能团，为进一步的合成打下了基础。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 最后，作者利用四环中间体28进行isopalhinine A（1）、palhinine A（2）和palhinine D（5）的全合成（Scheme 6）。28通过Dess-Martin氧化得到二酮29，其经“一锅法”脱去TBS和Boc基团后， C13位的仲胺进行自发的分子内氮杂-缩酮化得到5。随后，作者通过5与甲醛的还原胺化成功合成2。另一方面，28通过Davis α-羟基化和DMP氧化得到三酮32，随后32脱去两个保护基，再进行自发的选择性分子内氮杂-缩酮化得到1。1的1H和13C NMR光谱数据与之前分离产物的一致，X射线晶体学分析显示仲胺与C5位的羰基形成半缩醛胺，从而得到复杂的5/6/6/6/7五环结构。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 结语： 谢兴邦课题组通过仿生合成策略，从异香草醛开始，经过通用的5/6/6/9四环中间体28实现了isopalhinine A（1）的首次全合成，以及palhinines A（2）和D（5）的统一合成。 ·END· |
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