 目前，构建α,β-不饱和羰基体系的方法主要包括羰基烯化和烯烃交叉复分解反应。Kingsbury和Cram等人关于烷基亚砜协同热消除反应的开创性成果启发了后续类似的硒氧化物消除的研究；Saegusa-Ito氧化是另一种常用于合成α,β-不饱和羰基体系的方法；Stahl及其他课题组开发了更绿色的氧化剂进行催化反应。但是，以上方法通常涉及两步反应或仅限于（环状）酮。后续，Nicolaou等人也报道了使用2-碘酰基苯甲酸（IBX）将酮氧化成相应的α,β-烯酮。 除酮和醛之外，其他羰基化合物（如酯、酰胺）直接脱氢的难点在于其α位酸性显著降低。Newhouse课题组报道了锌烯醇化物在钯催化下脱氢的方法（Scheme 1a），并且该方法适用于全合成；董广彬课题组通过两点结合活化过程实现了N-酰基内酰胺的去饱和化（Scheme 1b）；最近，黄勇课题组报道了特定情况下铱催化γ,δ-不饱和酰胺的去饱和化（Scheme 1c）。近日，奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组在Angew. Chem. Int. Ed.报道了酰胺的化学选择性α,β-脱氢反应，该反应在室温条件下即可完成，并且具有广泛的适用性（DOI: 10.1002/anie.201808794）。作者设想，硒酸（PhSeO2H）具有足够的亲核性来攻击烯酮亚胺中间体，生成烯胺化合物2；然后2经[1,3]-σ重排得到的α-硒化物3，其经原位协同消除最终得到α,β-脱氢产物（Scheme 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 首先，作者以酰胺1a为底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。初期实验中α,β-脱氢产物4a的收率均低于50%，并且反应中出现了副产物α-羟基化酰胺5和α-硒化酰胺6。经过一系列尝试后，作者发现当加入Dess-Martin氧化剂（DMP）时，1a在PhSeO2H和Et3N作用下以73％的收率得到4a，且没有其他副产物形成（Entry 5）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在得到最佳反应条件后，作者将注意力转向探索反应的底物范围（Scheme 2）。各种叔酰胺和苯胺衍生的酰胺均具有良好的耐受性，并且反应条件也可以耐受炔烃和三氟甲基等基团，通过该方法还可以制备不同的肉桂酰胺。α-取代的酰胺也可以脱氢得到茚4f、环丁烯酰胺4g以及1,3-二烯4h等产物。另外，具有其他N-取代基如二苄基、吗啉、哌啶、氮杂环庚烷等的叔酰胺也可以顺利进行脱氢反应。该α,β-脱氢反应具有高度化学选择性，在更具反应性的羰基结构如酯和酮存在下，酰胺也可以选择性地脱氢。此外，衍生自天然产物油酸和脱氢胆酸的酰胺也可以良好的分离收率和选择性生成脱氢产物。抗抑郁药西酞普兰（Citalopram）和十三元内酰胺也成功脱氢得到4z和4aa。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 为了进一步研究反应的选择性，作者用同时含有仲酰胺和叔酰胺的底物进行反应，结果得到叔酰胺部分脱氢的产物4ab（Scheme 3a）。接下来，为了说明脱氢产物的实用性，作者对不饱和酰胺4n进行双羟基化得到产物7（Scheme 3b）；此外，Harutyunyan及其同事在之前报道了4n与EtMgBr经不对称共轭加成得到产物8的反应（Scheme 3c）。作者还将该方法用于天然产物胡椒碱（13）的合成（Scheme 3d）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者研究了α,β-脱氢反应的机制。用亚硒酸PhSeOH替换PhSeO2H后，反应得到α-硒化酰胺6和α-羟基化产物5，作者推测PhSeOH进攻烯酮亚胺中间体得到的中间体2'发生了[1,3]-σ重排，从而形成6和5（Scheme 4a）。用乙酸酐代替DMP后，反应生成6和4a的混合物, 表明DMP在反应过程中至关重要（Scheme 4b）。DMP能够将6氧化成不饱和酰胺4a，由此作者推测DMP可能发挥着捕获PhSeOH和氧化6的双重作用（Scheme 4c）。当加入H218O进行标记实验时，反应生成了18O标记的不饱和酰胺，这表明烯酮亚胺中间体可能被DMP释放的H2O或AcO-进攻产生烯胺/烯醇混合物（Scheme 4d）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 结语： Nuno Maulide课题组报道了温和条件下酰胺的选择性α,β-脱氢化方法，其策略依赖于亲电活化和硒介导的原位选择性脱氢化。该方法具有良好的官能团耐受性，能够在酯、酮的存在下使酰胺选择性脱氢，并且还可以应用于天然产物胡椒碱的合成。 ·END· |
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