 喹唑啉类化合物，尤其是多取代喹唑啉具有广泛的生物活性，如抗癌、抗HIV、抗炎、抗菌、抗结核等。由于喹唑啉衍生物具有多种药物学应用和生物学价值，目前已报道了多种高效制备喹唑啉衍生物的方法。然而，对于大部分的多取代喹唑啉衍生物而言，它们需要利用高官度能化的苯胺衍生物或其他活化的中间体，这导致它们的合成路线冗长、底物范围受限、合成难度增大。因此，以廉价易得的苯胺作为原料，通过氨基邻位C-H键的官能化来制备含氮杂环仍是必要的。近日，湘潭大学邓国军教授课题组在简单的反应条件下，通过苯胺、芳香醛和碘化铵的四组分反应合成了多取代喹唑啉衍生物。在该策略中，两个当量的芳香醛参与环化过程，碘化铵也是氮源之一。上述四个组分可以在“一锅”中选择性地构建目标喹唑啉产物，反应过程中无需使用任何昂贵的试剂或金属催化剂。相关文章发表在Green Chem.上(DOI: 10.1039/c8gc02654h)。 （来源：Green Chem.） 为确定最优的反应条件，作者最初以苯胺1a和苯甲醛2a作为模型底物进行研究（Table 1）。首先，作者在甲苯中筛选几种铵盐以找到合适的氮源，其中，碘化铵效率最高，以50%的收率得到目标产物3aa；而溴化铵作为氮源仅获得微量产物。溶剂在该反应中起着重要作用，以氯苯为溶剂可进一步提高反应收率到67%。令人高兴的是，向反应中加入等量的DMSO时，反应收率可高达97%。在空气氛围下进行反应时，产物收率较低。 （来源：Green Chem.） 得到最优条件后，作者利用多种芳香胺考察该四组分反应的底物范围和普适性（Table 2）。邻、间、对位连有给电子基或卤素的苯胺可以良好至优异的收率获得产物3ba-3na。连有两个甲基的苯胺也能顺利得到相应的喹唑啉3oa-3qa。类似地，1-萘胺和2-萘胺底物分别以70%和78%的收率得到所需产物3ra和3sa。5-喹啉胺等杂芳胺也可以与苯甲醛和碘化铵顺利偶联，得到相应产物3ta，收率为40%。值得注意的是，含游离氨基的底物也可以与该反应体系相容，分别以61%和43%的收率得到相应的产物3ua和3va。 （来源：Green Chem.） 紧接着，作者继续考察了多种芳香醛的底物范围（Table 3）。连有给电子基（如甲基、叔丁基等）以及吸电子基（如氯和溴）的苯甲醛都能顺利反应，得到相应的取代喹唑啉产物（3ae-3af 和3ai-3ak），收率为40%至92%。当取代基位于邻位时存在空间效应，导致产物的收率降低（3al-3ao）。大部分连有两个取代基的苯甲醛可以良好至优异的收率得到区域选择性产物（3ap-3av）。 （来源：Green Chem.） 令人惊讶的是，当使用2当量的铁作还原剂时，稳定易得的硝基芳烃也可直接发生此类反应（Scheme 2）。连有甲基、叔丁基和2,4-二甲基取代基的硝基芳烃与苯甲醛可顺利反应得到产物3ba、3ea和3pa，收率良好。此外，在当前体系下，2-氨基苯甲醛5底物能以中等收率得到单取代的2-苯基喹唑啉6。 （来源：Green Chem.） 基于上述结果和相关研究，作者提出了合理的反应机制（Scheme 3）。苯胺与苯甲醛的缩合产生亚胺中间体A，其可在反应过程中被检测到。同时，苯甲醛和碘化铵的缩合反应得到亚胺中间体B。经两步多米诺反应，A和B环化产生中间体D。D经氧化脱氢得到最终产物2,4-二苯基喹唑啉。 （来源：Green Chem.） 总结：邓国军教授课题组在简单的反应条件下，以易得的苯胺、芳香醛和碘化铵为原料，发展了取代喹唑啉的四组分合成方法。在无金属的条件下，苯胺中的邻位C-H键可以直接官能化并用于进一步环化过程。四组分混合物可以在“一锅”中选择性地构建目标产物，且无需使用任何昂贵的试剂或金属催化剂。该反应具有良好的功能基团耐受性和广泛的底物范围等特点。 ·END· |
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