 21世纪，癌症成为人类的头号杀手，由于化疗和放疗对正常组织具有极大的毒副作用，非侵入性的光热治疗（PTT）作为一种新型的治疗方式备受研究者的关注。近些年来，研究者广泛研究了更适合的光热制剂，相对于第一代的金属纳米颗粒，第四代有机小分子光热制剂（SOP）由于具有高度生物降解、低毒性以及制备的灵活性等优点，而成为当前较好的光热制剂。但目前报道的大多数SOP因为缺少靶向性而需要瘤内注射或静脉注射，这使得SOP的应用面临挑战，因此发展靶向SOP具有重要意义。 日前，山东师范大学的唐波教授和李娜教授课题组受到主动靶向递送策略的启发，设计合成了一种新型的双靶向有机小分子光热制剂Bio-PPh3-PT（Figure 1）,它可通过对肿瘤组织和线粒体的主动靶向作用来选择性杀伤癌细胞，且能减小对正常组织的伤害，最终达到增强光热治疗的效果。 花菁染料（如吲哚菁绿，ICG）具有优异光物理性质和低生物毒性，通常可作为优秀的光热制剂（PT）应用于医学成像和光热治疗。基于ICG的一类新型半花菁染料PT具有能有效地将光能转换成热能的大π共轭体系，将在光热治疗中展现良好的治疗效果。PT分子两端分别具有羧基和烷基溴，可以连接靶向肿瘤的生物素以及靶向线粒体的三苯基膦，从而构建双靶向PTT分子Bio-PPh3-PT。合成的Bio-PPh3-PT不溶于水，为了拓展其在生物系统中的应用，作者将Bio-PPh3-PT封装在生物相容性良好的嵌段式聚醚F-127中。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201811273）。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接着，作者对Bio-PPh3-PT的光物理性质以及光热性质进行研究（Figure 2）。作者发现Bio-PPh3-PT的最大吸收峰在620 nm处，并且目标分子在620 nm处的吸光度随着浓度的增加呈线性增长（Figure 2a和2b）。在光热性质研究中，作者发现：溶液温度随着光照功率密度的增强而升高；当Bio-PPh3-PT浓度为0.5 mM时，溶液温度的变化减慢。因此，作者选择光照功率密度为0.5 W/cm2、Bio-PPh3-PT浓度为0.5 mM作为后续实验条件（Figure 2c和2d）。除此以外，作者通过实验发现Bio-PPh3-PT的光热转化率为37.8%（Figure 2e和2f），这些结果均说明Bio-PPh3-PT是光热治疗的优秀SOP候选物。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 基于良好的体外实验数据，作者进行了细胞以及活体实验（Figure 3）。作者选取小鼠乳腺癌4T1细胞为研究对象，通过细胞增殖检测实验 （MTT法）发现：在没有光照的条件下，Bio-PPh3-PT处理后的4T1细胞存活率为95%；而在光照下，4T1细胞存活率降低至10%，这说明Bio-PPh3-PT具有极好的生物利用度及PTT效果（Figure 3a）。随后，作者使用定位于线粒体的探针Mito-Tracker进行细胞共定位实验，通过共聚焦显微镜发现Bio-PPh3-PT分子与Mito-Tracker能极好地融合，证明目标分子可以靶向线粒体，流式细胞分析结果进一步证实了这结论（Figure 3b、3c和3d）。为了深入探究Bio-PPh3-PT的靶向性，作者将Bio-PPh3-PT以及无靶向性的PT分子通过尾静脉注射至Balb/c小鼠中，实验结果表明：24 h后，Bio-PPh3-PT在肿瘤部位的聚集度远高于PT，且在96 h后基本代谢完毕。这一结果说明Bio-PPh3-PT具有极好的肿瘤靶向性且对正常活体细胞没有长期毒性（Figure 3e和3f）。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 为了进一步证实Bio-PPh3-PT的PTT效果，作者选用激发波长为635 nm、光照功率密度为0.5 W/cm2的激光器，设计了7组对照实验进行探究，并分别对肿瘤大小以及小鼠体重进行测量（Figure 4）。研究表明，在光照条件下，PT、单一靶向的Bio-PT和PPh3-PT以及Bio-PPh3-PT均具有肿瘤抑制作用， 且Bio-PPh3-PT的肿瘤抑制率最高，这不仅说明Bio-PPh3-PT具有极好的PTT效果，而且也证实实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）并不是靶向肿瘤的主要因素（Figure 4a和4b）。小鼠体重在治疗后无明显变化，说明Bio-PPh3-PT有较好的生物相容性（Figure 4c）。最后，作者对Bio-PPh3-PT光热治疗7天后的小鼠主要器官以及肿瘤进行H&E染色实验，进一步验证了上述观点（Figure 5）。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 总结：山东师范大学的唐波教授和李娜教授课题组设计合成了一种新型的双靶向有机小分子光热制剂Bio-PPh3-PT，并将其用于光声成像以及增强光热治疗效果。这种新型的光热制剂具有光热转化效率高、细胞毒性低、生物相容性好等优点。体内及体外实验结果表明，这种双靶向光热制剂具有良好的抑制肿瘤作用。  |
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