 轴手性丙二烯是不对称合成中的重要中间体，将炔烃直接异构化为手性丙二烯是其最简单和最原子经济性的合成方法。然而，文献报道集中在具有酸性炔丙基氢的炔烃，其他炔烃的不对称异构化鲜有报道。 加州大学圣巴巴拉分校张立明课题组先前报道了芳基炔经丙二烯中间体异构化为1-芳基-1,3-二烯的方法（Scheme 1A），该反应可以通过具有远端苯胺的双官能膦配体L1和L2实现。为了克服异构化过程中炔烃和丙二烯之间的内在平衡，作者设想通过丙二烯基甲醇的立体特异性环化捕获原位产生的手性丙二烯（Scheme 1B）。这样一来，手性炔丙醇可以直接转化为手性2,5-二氢呋喃，手性2,5-二取代的2,5-二氢呋喃及其类似物广泛存在于各种生物活性天然产物中（Scheme 1C）。然而，由于需要预先引入两个必需的手性中心或从现有的手性元素通过立体选择性衍生得到（Scheme 1D），构建手性2,5-二氢呋喃的方法不具有增加立体化学复杂性的特点。近日，张立明课题组实现手性双功能膦配体/金催化的炔烃不对称异构化以及2,5-二氢呋喃的不对称合成，研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b12833）。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 合成L2通常需要使用具有稳定手性轴作用的二芳基骨架（Scheme 2A）。然而，在空间拥挤的手性轴周围引入大位阻PAd2基团的反应产率很低（~14％）。因此，作者设计了一种轴向可变的L4（Scheme 2B），其在1,2,3,4-四氢异喹啉环的C1位具有手性中心。(aR,R)-L4中的R取代基的指向远离催化位点，这将不会影响Au+络合物的催化活性。另一方面，L4轴向翻转180°得到(aS,R)-L4，其具有指向催化位点的R基团。大位阻R基团具有空间屏蔽作用，以阻止氮孤对电子参与去质子化。因此，类似于L3中的稳定轴手性，该中心手性也只能使远端叔胺基参与去质子化。由于(aR,R)-L4Au+和(aS,R)-L4Au+不能相互转化，(aS,R)-L4Au+会因催化失活而浪费。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 基于上述策略，作者制备了一系列手性配体，并用(R)-十二碳-3-炔-2-醇（5a）为底物研究了环异构化反应（Table 1）。作者通过筛选配体发现，当配体为(R)-L4-4时，反应具有较好的产率（76％）和非对映选择性（反式:顺式=93:7）。随后，作者通过进一步研究发现，当反应温度为80 ℃、溶剂为DCE、底物浓度为0.05 M时，反应具有更好的产率（85％），较低的NaBArF4负载量或添加3Å MS将导致反应产率略低。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 通过优化的反应条件，作者研究了反应的适用范围（Table 2）。首先，作者筛选了一系列手性二级炔丙醇（5，R1=Me，R2=H）。R3处含C=C、苯基、苄氧基、邻苯二甲酰亚胺和氯时，反应具有良好的产率和非对映选择性；在R3处引入大位阻的环戊基、环己基和1-金刚烷基后，反应的非对映选择性提高且产率良好。在R1处引入正戊基、异丙基或苯基后，反应具有优异的产率和非对映选择性，而叔丁基的引入会导致反应产率降低，但反式/顺式选择性保持良好。此外，作者利用L4-4和底物对映体的不同组合，可以优异的立体选择性得到2,5-二取代的2,5-二氢呋喃的所有四种立体异构体。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 接下来，作者将注意力转向非手性炔丙醇底物6，其可以进行对映选择性环异构化。一般情况下，非手性叔炔丙醇衍生物对空间位阻具有良好的耐受性，反应均可以得到优异的产率和对映选择性；然而，雌酮衍生物由于具有空间位阻而反应缓慢，反应需要增加催化剂负载量和反应时间，但其环异构化具有非对映选择性（>50:1）。 为了研究配体的作用，作者首先分离了两种预催化剂的阻转异构体，并通过单晶X射线衍射确证了其差向异构体结构（Scheme 3A）。对于[(aS,R)-L4-4]AuCl，环己基竞争Cl占据的空间，并且在催化过程中阻断与π-底物的结合；对于[(aR,R)-L4-4]AuCl，环己基的指向远离金属。当[(aR,R)-L4-4]AuCl和[(aS,R)-L4-4]AuCl的混合物（1:1.7）在80 ℃加热1 h后，其比例没有变化，表明配体与AuCl配位后，其轴向构型是稳定的。[(aR,R)-L4-4]AuCl和[(aS,R)-L4-4]AuCl的混合物（1:1）在适当条件下可以完全转化为[(aR,R)-L4-4]AuCl（Scheme 3B, eq 1），这表明配体二芳基轴在80 ℃可以发生旋转，其对不对称催化是热力学有利的。此外，预催化剂轴向异构体的稳定性对反应转化及产率无明显影响（Scheme 3B, eq 2）。 DFT计算结果表明，该反应经历顺式近平面去质子化过程。因此，作者可以构建产生相反丙二烯构型的两种竞争模型（Scheme 3C）。模型II经历了R3与配体芳环不稳定的空间相互作用，而模型I没有经历此过程。因此，去质子化将有利于模型I。预测的产物与实验结果一致，且后续质子去金化具有立体选择性。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 结语： 张立明课题组实现了手性双功能膦配体/金催化的炔烃的不对称异构化，合成了手性丙二烯。此外，以手性或非手性炔丙醇作为底物时，反应可以良好的产率直接得到手性2,5-二氢呋喃化合物，并且新生成的立体中心具有良好至优异的立体选择性。  |
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