 Eburnane吲哚生物碱是一类分离自Kopsia属植物的天然产物，其结构多样且对心血管系统和脑功能具有较强的生物活性。在这些天然产物中，C19-氧代官能化的eburnane生物碱具有良好的抗肿瘤活性（Figure 1）。例如，19(S)-OH-Δ14-vincamone（phutdonginin）（1）显示出对A549、HT29和HCT116癌细胞系的活性，IC50值分别为0.51、0.36和0.40 μg/mL。(-)-19-OH-eburnamonine（2）也具有类似的生物活性。有趣的是，分离的eburnane生物碱呈对映体，并且在C20和C21位置拥有两种绝对构型（20α、21α和20β、21β）。例如，化合物1-4为20α、21α构型，而化合物5和6的手性则相反。因此，发展一种能够在C20位置获得两种对映体的不对称策略具有重要意义。然而迄今为止，仍未有C19-氧代烯烃生物碱的全合成报道。近日，美国斯坦福大学Barry M. Trost课题组解决了上述难题，利用钯催化N-烷基-α,β-不饱和内酰胺的不对称烯丙基烷基化策略，首次实现了eburnan生物碱的对映选择性全合成。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b00788）。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 从逆合成分析来看，化合物1可以由半缩醛胺7经后期氧化以及非对映选择性还原酮羰基来合成（Scheme 1）。E环将通过化学选择性地氧化裂解化合物8的末端烯烃随后环化形成N1-C16键来构建。8中甲基酮部分可以通过酯9的甲基化得到。9可由化合物10经Bischler Napieralski反应获得。对于化合物10，作者希望通过具有挑战性的钯催化N-烷基α,β-不饱和内酰胺的不对称烯丙基烷基化（AAA）来制备。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 作者开发的合成路线始于Pd-AAA前体11的制备（Scheme 2）。作者利用Corey和Baran的方法对Boc保护的色胺12和醛13进行还原胺化，反应顺利发生并得到仲胺14。在Mukaiyama盐（2-氯-1-甲基吡啶碘化物）存在下，作者用丙二酸单叔丁酯处理胺14，以83%的产率得到酰胺15a。同时，作者还通过14与丙二酸二甲酯的直接缩合得到酰胺15。化合物15在负载于硅胶的FeCl3作用下，酰胺经历缩酮裂解/环化以52%和88%的产率得到α,β-不饱和内酰胺11a和11b。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 得到化合物11a和11b后，作者对关键的Pd-AAA反应进行探索（Table 1）。作者考察了不同亲电试剂16a-16c与两个亲核试剂的反应情况。对于亲核试剂11，大位阻的叔丁酯的反应效果优于甲酯。对于亲电试剂16，C2上连有取代基时反应效果更好（entries 1-3 vs 4-9）。由于目标产物是一个简单的烯丙基片段，作者打算以易于去除的甲硅烷基为取代基，其中-SiMe2Bn的效果最佳。实际上，最大程度地增加酯、烯丙基化试剂和碱的空间位阻对反应尤为有利。对于配体的选择，空间位阻较小的Trost配体L1给出了较好的结果。最后，在entry 9的反应条件下，作者以CpPd(cinnammyl)为催化剂时，反应能以75%的产率和90%的ee值得到目标产物10c。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 随后，作者用TBAF脱去Pd-AAA产物10c的甲硅烷基，之后将中间体置于甲醇亚硫酰氯中除去Boc基团，同时将叔丁基酯转化为甲酯17（Scheme 3）。游离的吲哚产物17经Bischler-Napieralski反应进一步转化为四环化合物9。在0 °C下，作者将9置于过量的MeLi中，可直接将其转化为相应的酮8。反应中没有过度加成的产物，可能是因为形成的锂金属醇盐中间体可以进一步与叔胺发生分子内螯合，从而避免了过度加成。接着，作者用OsO4/NMO处理化合物8，使末端烯烃发生化学选择性双羟基化，然后在负载于二氧化硅的NaIO4作用下，得到醛中间体。该醛中间体自发地进行环化产生半缩醛胺7，产率为44%，非对映选择性为5:1（β:α）。7中烯烃与C19-羰基同时发生还原氢化，分别以30%和18%的产率得到(+)-19-oxoeburnamine（3）和 (+)-19-OH-eburnamonine（4）。另外，7经Ley Griffith氧化得到五环18，产率为66%。经L-selectride处理，18发生化学和区域选择性还原，以81%的产率得到单一非对映异构体1。最后，1经还原氢化转化为2。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 总结：作者分别以11-13步首次实现了19-(S)-OH-Δ14-vincamone (phutdonginin)、(–)-19-OH-eburnamine、(+)-19-oxoeburnamine和(+)-19-OH-eburnamonine（1-4）的简洁全合成。最值得注意的是，该合成路线首次利用了N-烷基-α,β-不饱和内酰胺的Pd-AAA反应。配体控制的Pd-AAA策略为设置C20位的绝对构型提供了有效方法，也进一步指导了后续C21立体中心的构建。 ●浙江师范大学彭勃教授课题组：基于“组装/脱质子”策略的高选择性[5,5]-σ重排反应 |
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