氰化物是一类典型的具有多个反应位点的亲核试剂，该化合物可与亲电试剂反应生成C-末端取代的腈化物或N-末端取代的异腈化物（Scheme 1, eq. 1）。根据Kornblum规则，上述反应理论上应生成异腈化物，但大多数反应都会生成动力学和热力学更稳定的腈化物。到目前为止，催化亲核加成反应得到异腈化物的催化体系仅局限于金属盐（Scheme 1a）和金属-bronsted酸络合物（Scheme 1b）这两种。
（图片来源：ACS Catal.）
在上述研究背景的基础上，日本北海道大学Takeshi Ohkuma研究团队成功报道了第一例Pd(OAc)2催化烯丙基磷酸酯的烯丙基异氰酸酯化反应（Scheme 2a）。相关研究成果发表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b00858）。值得一提的是，Tsuji课题组通过Pd(PPh3)4催化烯丙基酯与TMSCN反应，得到烯丙基氰化物（Scheme 2b）。如此相似的两个反应，因Pd催化剂和离去基团不同，反应的选择性却截然不同。
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首先，作者以苯丙烯基磷酸二乙酯作为模板底物对反应条件进行优化（Table 1）。对催化剂、溶剂等条件进行筛选后，作者发现，在氩气环境下，以2 mol% Pd(OAc)2作为催化剂，甲苯为溶剂，在80 °C条件下，苯丙烯基磷酸二乙酯与2.0 equiv TMSCN反应3 h，能以96%的收率得到目标产物。值得注意的是，该反应在空气中的收率与在氩气中的收率相当。
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紧接着，在最优反应条件下，作者考察了离去基团对反应的影响（Table 2）。当离去基团为乙基、苯基取代的磷酸酯以及亚氨酸酯时，能很好地适应反应条件，可以较高的收率得到目标产物。若离去基团为三氟乙酸酯、醋酸酯、碳酸酯以及溴化物时，则不能得到相应的目标产物。
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在最优反应条件下，作者又考察了各种取代的烯丙基磷酸酯分别在氩气环境（黑色数据）和空气中（红色数据）的反应情况（Table 3）。各种苯基、噻吩、吲哚以及环己基取代的烯丙基磷酸酯均能很好地适应反应条件，能以较高的收率和优异的E/Z比得到目标产物。值得注意的是，β-甲基苯丙烯基磷酸酯、5-苯基-2-戊烯磷酸酯对反应条件的耐受性不高，得到产物的E/Z比较低，且可以观察到有支链产物的生成。同时，在最优反应条件下，Z构型的苯丙烯基磷酸酯会转化为E/Z比为2:1的异腈混合物（Scheme 3）。
（图片来源：ACS Catal.）
为了更好地阐明反应机制，作者又进一步做了一系列对照实验（Scheme 4）。Pd(PPh3)4催化烯丙基酯与TMSCN在THF溶液中的反应，能以高收率得到腈化物。在相同条件下，烯丙基磷酸酯与TMSCN反应，能以中等的收率得到异腈化物。这说明离去基团对该反应的区域选择性影响很大（Scheme 4a）。作者通过氢谱检测η3-苯丙烯基-Pd(II)和TMSCN在甲苯-d8溶液中的反应情况，发现只能检测到腈化物（Scheme 4b）。η3-苯丙烯基-Pd(II)与磷酸银反应可生成π-烯丙基-Pd(II)磷酸酯，该磷酸酯可进一步与TMSCN反应得到一种复杂的混合物，该混合物中包含收率为3%的腈化物，却没有异腈化物。这说明烯丙基异氰化反应过程中不经历π-烯丙基-Pd(II)中间体（Scheme 4c）。Pd(PPh3)4与5 equiv的TMSCN反应，能以86％的收率得到Pd(CN)2(PPh3)2，该Pd(II)络合物可进一步用于催化烯丙基异氰酸酯化反应，得到异氰化物（Scheme 4d）。
（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者考察了Pd源在反应中的作用（Scheme 5）。Pd(OAc)2可与过量的TMSCN在甲苯中反应得到Pd(CN)2（eq. 1）。Pd(CN)2可用于催化烯丙基异氰酸酯化反应，得到线性异腈化物1a（收率为75％）和支链异腈化物2a（收率为9％），Pd(CN)2表现出来的催化效果不如Pd(OAc)2的好（eq. 2）。等当量的Pd(CN)2不与烯丙基磷酸酯反应，说明Pd(OAc)2和TMSCN原位生成的Pd(CN)2不能作为活化的亲核试剂（eq. 3）。不加Pd源的情况下，TMS(OAc)可催化反应，以较低的收率得到1a和2a，说明Lewis酸TMS阳离子似乎参与了烯丙基磷酸酯的活化过程（eq. 4）。
（图片来源：ACS Catal.）
基于控制实验的结果，作者推测可能的机理（Scheme 6）。首先，Pd(OAc)2可与过量的TMSCN反应，得到中性的Pd(CN)2以及酸性的(TMS)[Pd(CN)3]和(TMS)2[Pd(CN)4]复合物。紧接着，Pd(CN)2和TMS阳离子可作为Lewis酸活化烯丙基磷酸酯，[Pd(CN)3]–和[Pd(CN)4]2–以及TMSCN可作为N-末端亲核试剂与活化的底物反应得到烯丙基异腈化物。值得注意的是，在Pd(CN)2和TMSCN存在条件下，2a可发生重排反应，逐渐转化为1a。其次，产物的E/Z比取决于热力学性质。线性异腈化物有助于Z构型产物的生成，而支链异腈化物重排形成线性异腈化物的过程比较缓慢，因此可以观察到有支链异腈化物。
（图片来源：ACS Catal.）
小结：日本北海道大学Takeshi Ohkuma研究团队报道了第一例Pd(OAc)2催化烯丙基磷酸酯与TMSCN的烯丙基异腈酸酯化反应，该反应能以较高的收率得到异腈化物。同时，作者进行对照实验，进一步阐明了该反应的反应机理。
