吗啡（1a），在1806年由Sertürner等人从罂粟中分离出来，其具有明显的药理作用，如镇痛和镇静作用。因此，它被广泛应用于临床治疗和研究。作为用于治疗人类疼痛最重要的药物，吗啡已被世界卫生组织（WHO）列为基本药物。从结构上看（Fig. 1），吗啡（1a）含有一个张力的五环骨架，环上具有密集官能化的顺式-氢二苯并呋喃核心和五个连续的手性中心，其中包括一个关键的季碳手性中心。吗啡复杂的分子结构以及在临床上的药理作用引起了研究人员的广泛关注。然而，(-)-吗啡的催化不对称全合成的相关报道却依然有限。近年来，涂永强院士团队致力于利用1,2-碳原子迁移反应构建季碳中心，并应用于一些重要生物活性天然产物的高效合成。近日，该团队经16步的最长线性步骤实现了(-)-吗啡的高效对映选择性全合成。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-019-10398-4）。文章的通讯作者为兰州大学/上海交通大学涂永强院士和兰州大学张辅民教授。
（来源：Nat. Commun.）
逆合成分析（Fig. 2）：目标分子1a可以由已知前体I环化生成，其可以由四环烯酮II经立体中心的引入和一些官能团转化得到。烯酮II经三环化合物III的B环构建完成。基于该团队近期关于SPD催化季碳手性中心的不对称构建的研究结果，作者猜测在合适的反应条件下，关键的三环化合物III可由中间体IV经有机催化的不对称Robinson环化合成。底物IV可以通过乙炔酰胺V和溴化物2的偶联产生，其可以分别从市售化合物3和4制备。
（来源：Nat. Commun.）
烯酮前体的制备：合成路线始于化合物7的克规模制备（Fig. 3）。市售的3-丁炔-1-醇3经苄基保护伯醇，随后用N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰氯处理，得到Weinreb酰胺5。化合物5硼基化，然后与芳基溴化物2进行Suzuki偶联，得到三取代的芳族化合物6。其与甲基溴化镁加成，然后对缩醛基团进行脱保护，得到所需的前体7。
（来源：Nat. Commun.）
反应条件的优化：得到大量的前体7后，作者致力于研究所设计的分子内Robinson环化反应。首先，作者在室温下以苯甲酸（A1）作为添加剂，筛选不同的仲胺催化剂（Table 1）。尽管没有目标的三环产物10生成，但是却得到了分子内迈克尔加成产物8。由于目前仍未有连有大位阻苄型季碳中心的顺式-氢苯并呋喃骨架的不对称合成方法，并且该骨架可用于合成多种生物活性天然产物和临床药物分子，如二萜(‒)-isoabieteninA和药物 (‒)-galanthamine。因此，作者对该迈克尔加成反应进行深入研究。值得注意的是，为了精确测定迈克尔加成产物的ee值，作者将所得的醛8经Wittig反应原位转化为乙烯基酯衍生物9。
（来源：Nat. Commun.）
作者发现相比于其他常见的催化剂Cat.1-4，SPD催化剂（Cat.5-6）能以良好的对映选择性提供目标产物9，且反应速率更快（Table 1，entries 1-6）。其中，位阻更大的SPD催化剂Cat.6效果最好。随后经过对温度、添加剂等大量条件的筛选，作者发现以2,4,6-三异丙基苯甲酸（A3）为添加剂，中间体7在-30 ℃下反应48小时，能以87%的收率、96%的ee值得到产物9。
开发出SPD催化的分子内迈克尔加成反应后，作者转而研究了所设计的分子内Robinson环化（Fig. 4）。令人高兴的是，在90 ℃下用对甲苯磺酸处理粗制的化合物8时，能以66%收率分离出所需产物10，且对映选择性优异（94% ee）。
（来源：Nat. Commun.）
(‒)-可待因和(‒)-吗啡的不对称全合成：在高效地构建吗啡的AEC环系后，作者继续完成了B环的构建（Fig. 5）。在LiHMDS作用下，烯酮10与3,3-二甲基烯丙基碘经烯丙基化得到两种不可分离的异构体11。随后，富电子的双键经选择性臭氧分解，然后用Ph3P还原，得到醛，其在多聚磷酸（PPA）催化下进行Friedel-Crafts环化，得到单一对映异构体的菲罗呋喃12。过氧化氢选择性环氧化12，得到具有高区域和非对映选择性的α,β-环氧酮，再经N2H4·HCl处理，得到烯丙醇13，两步收率为54%。接着在氯苯和水中用过量DDQ进行氧化脱苄基，以85%的收率得到所需的醇14。醇14经高度区域选择性的分子间Mitsunobu反应获得对映纯的磺酰胺15，其中伯醇优先于烯丙醇转化为磺酰胺，这可能是由于伯醇的空间位阻较小。烯丙醇15经连续的氧化还原过程实现了构型反转，高效地得到了中间体I。接着在t-BuOH和4,4'-二叔丁基联苯作用下，I经关键的氢胺化反应以68%的收率提供了(-)-可待因（1b），收率为68%。最后，(-)-可待因经三溴化硼去甲基化容易地转化成(-)-吗啡（1a）。所合成的 (-)-吗啡和(-)-可待因的光谱数据与文献报道的一致。
总结：涂永强院士团队从市售的3-丁炔-1-醇开始，经16步最长线性步骤简洁高效地实现了(-)-吗啡的不对称全合成。高效对映选择性地SPD催化迈克尔加成/PTSA催化环化不仅构建了AEC三环骨架和目标分子邻位的立体中心，而且在最初的迈克尔加成反应中也表现出SPD催化剂的优异催化性能（收率高达87%，96% ee）。此外，基于直接和催化不对称的构建季碳手性中心这一关键方法丰富了(-)-吗啡的合成策略。
