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碳基亲核试剂与羰基的加成反应是合成有机化学的基本反应之一。由于有机金属试剂通常需要多步制备，且官能团相容性有限，因此利用烯烃作为亲核试剂的还原偶联策略可以简化羰基烷基化的合成路线。最近，Krische教授利用较温和的还原剂（例如分子氢或异丙醇）与过渡金属催化剂结合，显著地扩大了烯基羰基加成的适用范围和用途。虽然在催化的羰基还原偶联过程中取得了一些进展，但仍少有涉及二烯或炔烃亲核试剂的加成反应以产生热力学不稳定的Z-烯烃产物的报道。目前铑催化剂可以促进醛和二烯的Z式选择性偶联，但必需的化学计量Et3B限制了反应的化学选择性且会产生“链行走”异构化产物。近日，阿尔伯塔大学Rylan J. Lundgren副教授课题组解决了上述难题，他们报道了铑预催化剂、1,5-环辛二烯（COD）和PPh3共同介导二烯衍生的亲核试剂与醛的无异构化立体选择性加成反应。该方法可制备多种取代的Z式高烯丙基醇，通常具有>95：5的顺式和Z式选择性。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201905540）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者考查了一系列实验条件，最终发现，在[Rh(COD)Cl]2和PPh3存在下，二烯酸酯1a与苯甲醛在甲酸/二异丙基乙胺作用下进行还原偶联，生成单一的Z式高烯丙基醇2a，收率良好为77%（Figure 2a）。该醛的Z-烯丙基铑化的过程并没有观察到“链行走”异构化产物（Figure 2c）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 随后，作者通过机理研究阐明了催化剂各组分的作用。作者猜测进入催化循环的活性物质可能是溶剂化的Rh(COD)+。经配体解离产生Rh(COD)+是反应决速步，随后其与甲酸盐反应产生Rh-H以引发底物的还原偶联。由于[Rh(COE)2Cl]2或[Rh(ethylene)2Cl]2在添加COD之前是无活性的，因此COD对于反应活性是必需的。此外，通过结构相关的手性二烯配体代替COD观察到适度的对映诱导，这也证实了辅助二烯连接的铑中间体参与催化循环的合理性。膦配体的作用是在还原条件下防止非循环Rh物种的不可逆分解（Figure 3b）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 利用标记的d1-甲酸进行的对照实验与二烯基底物的同步氢化铑化反应一致，随后通过椅式过渡态发生醛-烯丙基铑化反应（Figure 3c）。然而，作者发现仅在COD中出现D标记，其他位置均没有D标记现象，这表明虽然二烯底物没有经历可逆的铑-氢化物插入/β-氢化物消除，但辅助的二烯配体可以进一步证明COD配体对催化的重要性。作者在Figure 4中提供了可能的催化循环。产物从催化剂中释放后，铑可能被PPh3重新捕获。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 随后，作者考察了底物的适用范围。连有各种取代基（如：苯基、环丙烷、卤素、酯基、吲哚等）的烷基二烯酸酯或芳基二烯可以顺利得到相应的产物（2a-2q，2an-2ar），收率中等至良好，顺式和Z式选择性高。连有吸电子或给电子的（杂）芳醛也是合适的底物，以44%-81%的收率得到高烯丙基醇（2r-2z，2aa-2ae），并且反应可以兼容多种官能团（如：硼酸酯、卤素、氰基、酮等）。Weinreb（2as）和吗啉（2at）二烯基酰胺或烷基（2au，2av）或α,β不饱和醛（2aw）也是可行的底物。为证明该反应的价值，作者还非对映选择性地制备了二芳基甲烷6，其是合成胰高血糖素受体拮抗剂的关键中间体。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 总之，铑催化的甲酸介导的二烯和醛的还原偶联为Z式高烯丙基醇提供了直接合成途径。该反应条件温和，官能团耐受性高，且底物适用范围广。活性催化物种相对缓慢的释放，然后Rh-H快速插入和捕获的循环过程促使反应完全没有“链行走”异构化产物。 ●四川大学秦勇教授课题组：二萜生物碱(–)-Arcutinine的首次不对称全合成 |
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