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导语 β-二羰基类化合物尤其是β-酮酸酯化合物是一类常见的用于构建手性中心的化合物，近年来对于含氟手性β-酮酸酯化合物的合成报道非常热门，如不对称氟化、不对称三氟甲基化、不对称全氟烷基化、不对称三氟甲硫基化和不对称二氟甲硫基化，但是不对称一氟甲基化反应却从未有过报道。限制该反应发展的原因主要是二羰基类化合物一氟甲基化反应存在C/O选择性问题，日本的Shibata小组前期报道了100% O原子上的一氟甲基化反应，但C原子上的一氟甲基化产物还从未有报道。近日，南京理工大学化工学院易文斌教授课题组首次报道了对β-酮酸酯高选择性C原子上的一氟甲基化反应，为后续不对称一氟甲基化反应的研究奠定了基础。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02175）。
前沿科研成果 β-酮酸酯高度C选择性一氟甲基化反应 一氟甲基被认为是甲基的有用的生物电子等排体，其原因是氟的强吸电子效应使得氟原子能避免甲基的代谢性氧化，而且一氟甲基也被认为是羟甲基（CH2OH）和甲氧基甲基（CH3OCH3）的生物电子等排体，因此具有重大的应用前景。近年来关于一氟甲基化反应的研究也逐渐增多，前期日本的Shibata组曾报道了对β-酮酸酯类化合物100%选择性O原子上的一氟甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1885），但是该类化合物C原子上的一氟甲基化反应却一直未有过报道。烯醇酯烷基化过程中碳氧（C/O）区域选择性的控制是一直是有机化学中最古老的研究问题之一，底物的酮烯醇互变异构性、取代烷基种类、所用烷基化试剂和反应条件，特别是碱和溶剂在C/O区域异构比中起着重要作用。因此作者拟通过对溶剂、碱、一氟甲基化试剂等因素的筛选来实现β-酮酸酯高度C选择性的一氟甲基化反应。 经过初步的研究之后，作者以1-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-甲酸甲酯2a为模型底物来对反应条件进行优化（图1）。研究发现，溶剂种类、碱的种类和一氟甲基化试剂种类都会对反应产率和选择性产生较大影响。经过一系列筛选之后，最终确定以叔丁醇锂作为碱，二乙二醇二甲醚作为溶剂，一氟碘甲烷作为一氟甲基化试剂，室温反应两小时，能够以87%的氟谱产率得到一氟甲基化产物，C/O选择性比例为90:10。 图1. 反应条件的优化 （来源：Org. Lett.） 在确定了最优反应条件后，作者又对底物类型适用性进行了研究（图2）。四氢萘酮和茚酮的各类羧酸酯均能以较好的产率和选择性得到相应的C-CH2F产物（3a-3t），色满酮和硫代色满酮的甲酯衍生物也能以较高选择性得到C-CH2F产物（3v-3w），苯并环庚酮的甲酯衍生物的反应选择性稍差（3u），而直链的酮酸酯类化合物则不太适用于该反应体系，反应产物以O-CH2F居多（3x-3y）。当以碳酸铯作为碱，DMF作为溶剂时，丙二酸二乙酯类化合物能与一氟碘甲烷反应高产率高选择性得到C-CH2F产物（3z，3aa）。 图2. 反应底物拓展 （来源：Org. Lett.） 随后，作者通过DFT理论计算对该反应历程进行了研究（图3）。该反应是一个直接的亲电取代过程，DFT计算表明，碳原子的亲电子攻击的中间体结构In-C的相对自由能在能量上比氧原子的亲电子攻击中间体结构In-O的相对自由能低11.8 kcal/mol，相应的C-CH2F产物能量比O-CH2F产物能量低24.0 kcal/mol，因而决定了相应的C/O选择性。值得注意的是，锂离子在反应中间体的形成上起了比较关键的作用。 图3. 对于反应历程的DFT理论计算 （来源：Org. Lett.） 最后，作者还对C-CH2F产物的衍生合成应用进行了研究（图4）。在得到了茚酮烯丙酯的一氟甲基化产物3r后，作者想要通过钯催化的脱羧不对称烯丙基化反应来构建手性一氟甲基化产物，但遗憾的是在经过一系列的催化剂、配体以及反应条件的筛选后，均未能得到产物7。因此，手性一氟甲基化合物的合成仍然具有一定的挑战性。
图4. 衍生合成应用 （来源：Org. Lett.） 易文斌课题开发了第一例在温和条件下用一氟碘甲烷对β-酮酸酯进行高选择性C原子一氟甲基化的方法，锂离子的作用对结果产生了比较重要的影响。基于手性碳的构建，手性一氟甲基化合物的合成仍在进一步的研究之中。 该研究成果近期发表在Organic Letters上（ASAP, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02175），南京理工大学化工学院博士研究生丁天琪为该论文的第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省青蓝工程、江苏省“六大人才高峰”等项目的大力支持。 关于人物与科研 在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。欢迎联系：editor@chembeango.com ●南京理工大学易文斌教授课题组：CF3SO2Na和RfSO2Na一锅法合成三氟甲基胺和全氟烷基胺 |
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