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先天淋巴细胞（innate lymphoid cell, ILC）免疫系统重要的组成部分，它们参与调节免疫反应，炎症，代谢稳态以及多种器官组织的修复（包括肝脏，肺脏，皮肤以及脂肪组织）。II型ILC是ILC中比例最高的一个亚群（ILC2），主要聚集在肺部，是II型炎症反应的关键起始元件。然而，调节ILC功能的细胞内部分子机制至今研究的仍不清楚。 精氨酸酶I（Arg1）能够催化L-精氨酸生成尿素以及鸟氨酸，进而促进胶原蛋白的合成以及细胞的增殖。此前研究发现，arg1除了能够调节尿素代谢以外，它在免疫细胞中也发挥着至关重要的作用，尤其是II型炎症反应。最近，来自抗癌尔大学微生物学与免疫学系的David Artis课题组在《nature immunology》发表文章，揭示了Arg1在调节ILC2以及II型炎症反应中的作用。 此前已经有文章报道，在成熟的ILC2中有arg1的表达，但是是否arg1同样在其前体细胞中有表达仍不清楚。对此，研究者们提取了arg1-YFP报告基因小鼠不同分化阶段的ILC2前体细胞进行流式检测。结果显示，在HSC（hematopoietic stem cells），CLP（common lymphoid progenitors）以及CHILP（common innate lymphoid progenitor）均没有arg1的表达，这一结果表明arg1表达是在ILC2分化到已经阶段才出现的现象。 之后，作者希望了解arg1在ILC2中的表达上调是否会受到外界环境的影响。通过比较不同组织的ILC2，作者发现arg1在不同组织的ILC2中均能够稳定地表达。 由于此前研究发现Arg1在调节肺部免疫稳态中具有重要的作用，作者希望了解肺脏中哪一类细胞大量表达这一蛋白。通过分析所有肺脏中表达Arg1（即YFP阳性）的细胞，作者发现其中大部分是ILC2。 进一步，为了研究是否Arg1调节了ILC2的炎症反应活性，作者构建了一个小鼠呼吸道急性过敏炎症反应模型：通过向鼻腔中滴灌木瓜蛋白酶，能够引发Arg1的表达，同时肺脏中出现了大量的ILC2。进一步的细胞分析也表明大部分表达Arg1的细胞为ILC2。同时，作者对患有慢性阻塞性肺炎的患者的肺脏样本进行了上述分析，得到了相似的结果。 之后，作者人为地敲除了小鼠ILC2中的Arg1基因。通过炎症反应试验，作者发现这种小鼠呼吸道炎症反应的强度出现了明显的下降。进一步，作者利用小鼠慢性炎症反应模型进行试验，发现在缺失了Arg1之后，ILC2的反应受到了明显的阻碍。同时，作者发现只有ILC2细胞中的Arg1能够影响肺部的炎症反应，除此之外，髓系来源细胞内部的Arg1并不能对肺部炎症反应产生影响。 接下来，作者发现Arg1的缺失能够导致ILC2的增殖能力受到影响，而细胞的凋亡则没有明显改变。这能够导致在肺部炎症反应过程中ILC2的数量比例产生差异。 最后，作者发现Arg1参与了ILC2细胞内部糖酵解的活动，Arg1酶活性的破坏能够引起ILC2细胞内部代谢的紊乱，这也许是导致其增值能力下降的原因。 doi:10.1038/ni.3 标题：Arginase 1 is an innate lymphoid-cell-intrinsic metabolic checkpoint controlling type 2 inflammation 摘要：Group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) regulate tissue inflammation and repair after activation by cell-extrinsic factors such as host-derived cytokines. However, the cell-intrinsic metabolic pathways that control ILC2 function are undefined. Here we demonstrate that expression of the enzyme arginase-1 (Arg1) during acute or chronic lung inflammation is a conserved trait of mouse and human ILC2s. Deletion of mouse ILC-intrinsic Arg1 abrogated type 2 lung inflammation by restraining ILC2 proliferation and dampening cytokine production. Mechanistically, inhibition of Arg1 enzymatic activity disrupted multiple components of ILC2 metabolic programming by altering arginine catabolism, impairing polyamine biosynthesis and reducing aerobic glycolysis. These data identify Arg1 as a key regulator of ILC2 bioenergetics that controls proliferative capacity and proinflammatory functions promoting type 2 inflammation. |
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