|
国际著名学术期刊《Cancer Cell》近日发表了题为“Toward a More Precise Future for Oncology”的文章，指出精准肿瘤学未来的发展方向，并探讨了如何提高肿瘤精准诊疗的益处1。基于基因检测结果的肿瘤精准靶向治疗在肿瘤内科治疗中的重要性正越来越受到认可。 随着科技进步，我们已从单纯以解剖部位认识定义肿瘤，逐渐过渡到围绕发病通路对肿瘤进行精准的诊疗。2018年，Cell推出重磅研究成果——癌症基因组图谱（TCGA），该图谱是对33种最常见癌症形式中的11000多种肿瘤的基因组学进行分析，解析致癌的全过程，挖掘致癌途径，结果显示DNA损伤修复通路是肿瘤发病通路之一。 1. DNA损伤的原因及修复方式 基因组的不稳定性是肿瘤细胞发展的有利特征之一，所有肿瘤的发生，都源自脱氧核糖核酸（DNA）序列的异常损伤，损伤形式主要包括DNA单链断裂、碱基加合物、碱基错配、DNA双链断裂(DSBs)、复制叉停滞、链间交联2。 为了保持基因组结构的完整，细胞配置了多种方式去修复各种情况下内外源因素导致的DNA损伤。包括直接修复、碱基切除修复、核酸切除修复、错配修复、同源重组修复和非同源断端结合修复等3。其中，DNA双链断裂是最具有细胞毒性的损伤，而同源重组修复（HRR）是DNA双链损伤修复中最重要和准确的修复方式3。可以说DNA损伤修复（DDR）机制是维持DNA基因组稳定性的重要因素。 2. DNA损伤修复缺陷将驱动肿瘤发生 2.1 BRCA基因靶点 BRCA基因全称乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene, BRCA)，发现于上个世纪90年代，包括BRCA1及BRCA2，分别位于第17号和第13号染色体，因最初发现与遗传性乳腺癌相关，所以被命名为乳腺癌1号（Breast Cancer 1，BRCA1）基因和乳腺癌2号（Breast Cancer 2，BRCA2）基因4。 BRCA基因是人体重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，功能性蛋白能够调节细胞生长，防止可能致癌的异常细胞的分裂，其基因编码的蛋白通过同源重组通路参与DNA双链损伤的修复4-7，但BRCA突变将导致BRCA蛋白功能缺陷，DNA损伤修复缺陷，显著增加基因组的不稳定性，并引起多种肿瘤的发生，研究显示BRCA1/2突变携带者患多种癌症的风险增加8-9。 2.2 DNA损伤修复缺陷驱动肿瘤发生 2018年，Cell推出重磅研究成果——癌症基因组图谱（TCGA）10，结果显示DNA损伤修复通路是肿瘤发病通路之一，DNA损伤修复缺陷驱动肿瘤发生。相较于正常组织，过度增生、增生异常及肿瘤组织中DNA损伤显著增多，增殖水平更高，凋亡基因P53失活11，而驱动基因被激活，导致DNA复制压力增大及DNA 损伤尤其是双链DNA损伤增高，一方面通过ATM和ATR等感知损伤启动DNA损伤修复机制并激活抑癌基因P53，诱导细胞凋亡；另一方面DNA损伤积累（尤其在DNA损伤修复缺陷时）引起基因组的不稳定，诱发新的促进肿瘤发生的基因突变，最终由正常组织发展为癌症12。  DNA损伤修复缺陷驱动肿瘤发生3. DNA损伤修复缺陷可以成为肿瘤治疗靶向 细胞对DNA损伤的反应，即能否被有效修复，不仅决定着肿瘤的发生发展，也决定着肿瘤细胞对放化疗等诱导DNA损伤的治疗的敏感或耐受。放疗、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂（如替莫唑胺）、DNA链交联剂（如顺铂、环磷酰胺）等治疗均可以诱导不同形式的DNA损伤，并启动不同形式的DNA损伤修复13。目前，利用DNA损伤修复缺陷诱导DNA损伤细胞内合成致死效应是临床的一种新型疗法，其作用机制是14： 3.1 铂类对伴有DNA损伤修复缺陷的肿瘤治疗作用 铂类药物的抗癌活性于1965年由美国学者发现，目前铂类抗癌药物主要包括：卡铂、顺铂、奥沙利铂等14。交联试剂与癌细胞的DNA 可形成DNA链间交联体 （interstrand cross-link），从而抑制癌细胞DNA的复制和转录，其典型的化学结构类型包括铂类、丝裂霉素C和氮芥类14。其中由铂类造成的DNA损伤，主要有以下四类14： KYT计划是胰腺癌行动网络（PanCAN）发起的一项旨在推荐胰腺癌精准检测，进而推动胰腺癌患者靶向治疗的的计划。基于KYT计划，2019年发表在JCO上的一项研究探索DNA损伤应答通路上基因突变与含铂方案之间的关系15，分组分析结果显示未接受含铂治疗的患者中，HR-DDR突变与患者OS之间没有显著相关性。而接受含铂治疗的患者中，HR-DDR突变的患者相比不携带HR-DDR突变的患者，有显著的OS获益（2.37y vs. 1.45y)。对治疗顺序进一步细化分层分析发现，无论一线或后线含铂化疗，HR-DDR突变的晚期胰腺癌患者PFS均获益显著。 另一项探讨同源重组（HR）基因与胰腺导管腺癌（PDAC）风险的研究16，将29例明确有有害BRCA和PALB2突变的胰腺癌患者（case）以1：2的比例与数据库中无突变或未检测的患者(control)按年龄、疾病严重程度、化疗方案匹配后，分析有突变患者与无图变患者在接受含铂化疗（B）和非含铂化疗（C）的生存差异，结果显示接受含铂化疗可以使BRCA及PALB2突变患者获得显著生存获益。
3.2 放射治疗与伴DNA修复缺陷肿瘤治疗 2019年9月ASTRO发布了首个胰腺癌放疗指南，针对胰腺癌放疗的７个关键问题制定了指南建议以指导临床实践17。放射治疗的作用机制是诱导肿瘤细胞发生DNA的单双链损伤，相关研究结果提示DNA损伤修复相关蛋白的功能决定对放疗的敏感性，并且DNA损伤修复蛋白抑制剂能增强放疗的敏感性18。 3.3 拓扑异构酶抑制剂与伴DNA修复缺陷肿瘤治疗 DNA拓扑异构酶抑制剂也会导致DNA的单链或双链损伤，并被DNA损伤修复机制所修复，如果存在DNA损伤修复缺陷，将增加DNA拓扑异构酶抑制剂的疗效。19 3.4 与DNA损伤修复缺陷可联合的潜在靶点 目前基础研究发现，DNA修复损伤靶点与抗新生血管、免疫微环境及基因组表观调节等途径紧密相关，相互影响，有可能成为未来的治疗靶点，及联合治疗手段。 有研究表明肿瘤细胞在低氧的环境下，会出现显著同源重组修复缺陷，从而提供了与抗新生血管等靶向药物有协同作用可能。20 此外，DNA损伤将导致胞质内产生大量DNA片段，通过STING途径激活天然免疫系统，另外也将诱导肿瘤细胞PDL1表达的增高。所以，DNA损伤修复途径抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用，将一方面诱导大量DNA损伤，产生新生抗原，另一方面也通过抑制PD-1/PD-L1免疫逃逸途径，增强肿瘤免疫反应。21
在表观遗传学调节方面，包括组蛋白去乙酰化和DNA甲基转移等，有研究提示相应的基因突变或酶抑制剂可以诱导同源重组修复蛋白表达沉默，造成DNA损伤修复缺陷，从而有可能增加放化疗及靶向免疫治疗的敏感性。22 总结
本报特约解读专家  滕赞教授中国医科大学第一医院肿瘤科 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 副教授、副主任医师 中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组 委员 CSCO胆道肿瘤专家委员会 委员 中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会 副秘书长 辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理 专业委员会胆胰疾病学组 副主任委员 辽宁省细胞生物学学会胸部肿瘤分会常委 辽宁省细胞生物学学会肿瘤营养学分会常委 辽宁省药学会药物临床评价研究专业委员会 委员 中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会辽宁培训基地委员 辽宁省生命科学学会肿瘤心理与姑息治疗专业委员会委员 辽宁省抗癌协会中西医结合专业委员会委员。 参考文献 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
|
|
