【原】HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗进展

陈萍，张频

成都市肿瘤医院第七人民医院

中国医学科学院肿瘤医院内科

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，HER2阳性乳腺癌亚型占20%～25%，该型患者预后较差。近年来随着抗HER2靶向药物曲妥珠单抗的临床应用，HER2阳性乳腺癌预后明显改善，生存期得以延长，但脑转移的发生率也明显升高。脑转移的预后较其他部位转移预后更差，并且严重影响患者的生活质量。本文对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗做一综述。

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，20%～25%的乳腺癌患者有人表皮生长因子受体2（HER2）过表达【1】。HER2过表达预示肿瘤具有更强的侵袭性【2】，易早期复发转移，生存期短，预后差。随着抗HER2靶向药物的问世，这种不良预后已经得到明显改善【3】。大多数传统化疗药物以及大分子靶向药物，都不能透过血脑屏障，从而使颅内成为肿瘤的“避难所”，出现颅外病变控制，而颅内病变进展的情况。乳腺癌脑转移（BCBM）发生率为10%～20%，从发生部位，80%发生在大脑半球，15%在小脑，5%在脑干，主要位于大脑皮髓质交界处，这与此处分支血管较窄有关。脑转移与分子亚型有关，HER2阳性是一个已知公认的脑转移危险因素【4】，在疾病进程中接近一半的HER2阳性患者会出现脑转移【5】，患者在接受曲妥珠单抗治疗后其脑转移发生率仍可达到25%～30.9%【6】。BCBM临床越来越多见，除了与诊断技术的进步有关，另一重要因素是随着抗HER2靶向药物的广泛应用，HER2阳性患者的生存期得到显著延长，从而让脑转移能够检测到【7】。值得注意的是，脑转移似乎是一个持续发生的事件，即使是诊断多年后仍可出现。脑转移较其他部位转移生存期更差，并且严重影响患者的生活质量。而且，即使经过治疗，仍有约一半的HER2阳性BCBM患者死于中枢神经系统疾病进展。因此，鉴于HER2阳性乳腺癌的高脑转移率以及脑转移治疗的复杂性，即使目前指南并没有推荐对这种亚型的患者常规行头部MRI筛查，但在患者出现神经系统症状时，应及时给予头部MRI检查，以期早诊断、早治疗。同时，对于脑转移的初始治疗以及之后颅内进展的控制应该得到足够的重视，非常有必要优化以及规范脑转移患者的治疗。2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）推出了《HER2阳性乳腺癌系统治疗指南》以及《HER2阳性乳腺癌脑转移治疗指南》，可见对该领域的重视。本文拟就HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗研究进展做一综述。

　　1　局部治疗

　　局部治疗包括手术治疗、立体定向放射外科治疗（SRS）和全脑放疗（WBRT），选择取决于患者脑转移病灶的数量、大小、是否弥漫性转移、症状、手术可切除性、以前的治疗情况以及预后因素等【8】。

　　1.1　手术治疗

　　对于1～3个脑转移病灶、病灶能完整切除者，患者预后良好，不论肿瘤小于或大于3～4cm，手术作为一类推荐【9-10】。脑转移伴有占位效应时，手术可以迅速缓解症状，减轻颅内压，当颅内病灶需要取得病理时，手术可以明确病理学，重新评估肿瘤的生物学行为，为后续治疗策略提供依据。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐手术后行WBRT【11】降低术区及颅内其余部位复发风险。

　　1.2　SRS

　　单发脑转移病灶小于3～4cm或肿瘤无法完整切除时，可选择SRS【12】。1～3个脑转移病灶，总的肿瘤体积较小时，SRS作为一类推荐【13】。乳腺癌由于总体预后较好，当转移灶多于3个时，也能从SRS中获益。同时，对于WBRT后颅内再次复发者，可选择SRS，因再次WBRT容易出现放射性脑坏死。NCCN指南推荐SRS后行WBRT降低术区及颅内其余部位复发风险【11】。

　　1.3　WBRT

　　对多发脑转移（转移病灶≥5个）、脑弥散广泛转移、有症状的脑膜转移、肿瘤位于功能区或同时伴全身广泛转移等，WBRT为标准治疗。同时WBRT可联合SRS或手术预防复发以及作为复发患者的挽救治疗。预计生存时间小于3个月推荐行最佳支持治疗（BSC），适当患者可行WBRT【14】。

　　在既往50多年中，WBRT在脑转移患者的姑息性治疗中发挥了巨大的作用。早期系列数据显示，与BSC相比，WBRT可提高生存。WBRT常用剂量为30Gy/10f或37.5Gy/15f，对于神经功能状态差者可行20Gy/5f，症状缓解率可达60%～90%【15】，1年生存率0～14%【16】。尽管WBRT在缓解脑转移症状上有效，但也可导致短期或长期的并发症。WBRT与显著的急性疲乏有关，可持续至治疗结束后3～6个月，考虑与脑白质脱髓鞘损伤有关【17】。WBRT治疗后数个月至数年的晚期损伤是脑白质病变及白质损伤，从而增加脑卒中的风险【18】，特别值得关注的是神经认知后遗症。SRS剂量15～24Gy（根据肿瘤大小，﹤2cm为24Gy，2～3cm为18Gy，﹥3cm为15Gy），局控率为87%～93%【19】，中位生存期7.6～13.5个月。与手术比较，SRS微创，无手术相关死亡，因此在肿瘤不能完整切除或肿瘤位于功能区时体现出优势。与WBRT相比，SRS在肿瘤区域可达高剂量，而对周围组织损伤很小，可在1d内完成，避免多次照射，对神经功能的损害较轻，其水肿及放射性坏死等晚期并发症少见。脑转移患者单用WBRT生存期为4～6个月，由于多学科治疗方式的运用，有报道其生存期可延长至18个月。

　　2　全身治疗

　　全身治疗包括化疗和抗HER2靶向治疗。由于化疗药物多数不能通过血脑屏障，治疗作用有限，而有些抗HER2靶向药物可透过血脑屏障，其治疗作用受到更多关注。

　　2.1　拉帕替尼

　　拉帕替尼是表皮生长因子受体（EGFR）和HER2双靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，因其分子量低及亲脂性，能穿透血脑屏障。拉帕替尼在健康脑组织中分布有限，但在HER2阳性BCBM模型中，肿瘤中的药物浓度能达到周围正常脑组织的7～9倍，这可能是因为脑转移致使血脑屏障破坏，血管通透性增加【20】。也有研究检测了脑脊液中的拉帕替尼浓度，发现其浓度并不高，提示脑脊液中的浓度不能替代脑组织中分布的情况【21】。

　　最近一个单臂Ⅱ期研究（LANDSCAPE）【22】评估了拉帕替尼联合卡培他滨治疗BCBM。研究纳入HER2阳性脑转移患者，患者均至少有1个颅内可测量病灶，MRI显示病灶大于10mm，ECOG评分0～2分，所有患者之前均未经WBRT、SRS、卡培他滨或拉帕替尼治疗，排除单发脑转移适合手术、既往曾行WBRT或SRS及正在接受放疗或全身治疗的患者，允许给予双膦酸盐、激素、甘露醇等治疗，但激素剂量需保持稳定。给予患者拉帕替尼1250mg，qd，卡培他滨2000mg/m²，d1～14，21d为一个疗程。主要研究终点为客观缓解率（在不增加类固醇激素剂量的情况下，病变缩小至少50%的比例）。研究共入组45例患者，其中44例可评价疗效，29例（65.9%）达到部分缓解（PR），中位随访时间21.2个月（2.2～27.6个月），中位治疗失败时间为5.5个月。主要治疗失败（78%）仍然为颅内转移，多数患者后续接受了放射治疗（WBRT或SRS）。研究表明，拉帕替尼联合卡培他滨对于HER2阳性BCBM疗效肯定，延缓了放射治疗时间。同时，22例（49%）出现3～4级治疗相关不良反应，最常见为腹泻（20%）、手足综合征（20%），4例因为不良反应中断治疗。拉帕替尼联合卡培他滨方案3～4级不良反应较WBRT和SRS等治疗轻。这提示原发灶明确的无症状脑转移在放疗前尝试行靶向治疗是合理的选择。

　　另一项回顾性研究【23】比较了拉帕替尼联合卡培他滨方案与以曲妥珠单抗为基础的方案治疗HER2阳性BCBM，共纳入111例患者，所有患者均接受过以曲妥珠单抗为基础的治疗，诊断脑转移后，两组患者均只接受其中一种方案，排除联合或序贯这两种药物的患者。拉帕替尼联合卡培他滨组46例，曲妥珠单抗为基础组65例。结果提示拉帕替尼组中位生存期较曲妥珠单抗组延长7.1个月（19.1个月比12个月，P=0.039），中枢神经系统复发导致的死亡率也低于曲妥珠单抗组，但因研究例数较少，差异无统计学意义（32%比43.4%，P=0.332）；拉帕替尼组的中位颅内进展时间为11.9个月（0～69个月）；该组有38例合并颅外病变，其中26例（68.4%）取得PR及疾病稳定（SD）；对生存的多因素分析提示拉帕替尼联合卡培他滨是一个重要的阳性预测因素（OR=0.57，P=0.02）。

　　2.2　曲妥珠单抗

　　既往多个研究提示曲妥珠单抗可显著延长HER2阳性乳腺癌患者的生存期，延缓疾病复发。对于BCBM，由于曲妥珠单抗是一个大分子单克隆抗体，其通过血脑屏障的能力有限【24】。有研究提示脑脊液中曲妥珠单抗浓度与血浆中浓度比为1∶420，虽然放疗可增加曲妥珠单抗的渗透能力，但是脑脊液中浓度仍然有限。然而研究提示曲妥珠单抗能将HER2阳性BCBM患者的总生存从12个月延长至24.9个月【25】，这种生存优势考虑由于曲妥珠单抗使颅外病变控制良好所致【26】。因为曲妥珠单抗难以通过血脑屏障，鞘内注射成为一种可能。动物试验显示HER2阳性乳腺癌小鼠模型，鞘内注射曲妥珠单抗小鼠对比生理盐水对照组中位生存期延长了181%【27】。有个案报道【28】BCBM患者鞘内注射曲妥珠单抗使脑转移稳定了19个月。该患者经过放疗、化疗、曲妥珠单抗及拉帕替尼等治疗，自脑转移发生已存活72个月，虽然不能单纯说是抗HER2治疗的作用，其价值仍然值得进一步研究。鞘内注射曲妥珠单抗目前只有较少的资料，其疗效以及药物剂量等均无循证医学证据。

　　另一项研究【29】发现在曲妥珠单抗治疗期间发生脑转移者中位生存期为9个月，而脑转移后开始使用曲妥珠单抗者中位生存期达到25个月，这提示早期使用曲妥珠单抗可能会导致转移灶肿瘤细胞对曲妥珠单抗的耐药。

　　Swain等【30】报道曲妥珠单抗联合多西紫杉醇可延缓肿瘤脑转移发生。Yap等【31】回顾了大量乳腺癌患者的治疗，结果也认为抗HER2治疗能延长脑转移发生的时间。Renfrow和Lesser【32】也证实拉帕替尼和卡培他滨可以防止或推迟脑转移发生时间并且能减少脑转移灶。这些研究均提示持续抗HER2治疗在HER2阳性BCBM患者的预防及治疗中有很大的作用。

　　2.3　其他化疗药物

　　药物透过血脑屏障的能力与药物溶解度、血浆蛋白结合率以及分子量有关【33】，大多数药物如紫杉醇、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、甲氨蝶呤以及博莱霉素等在标准剂量时都不能透过血脑屏障，而某些药物，如卡培他滨、铂类、替莫唑胺、拓扑替康及苯达莫司汀等可透过血脑屏障并在临床研究中显示了确切疗效。当手术、放疗等标准局部治疗之后再次出现进展或脑转移伴随全身疾病进展时，化疗就成为最主要的治疗方式。既往有研究发现脑转移放疗后给予化疗能较单放疗延长生存期【34】。

　　拓扑替康是一种半合成喜树碱衍生物，能选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ，研究证实拓扑替康能通过血脑屏障【35】。Oberhoff等【36】的研究纳入了24例BCBM患者，排除既往曾放疗者，大多数患者既往曾经辅助或姑息化疗，纳入患者给予拓扑替康1.5mg/m²，d1～5，q3w，结果16例可评价，PR38%，SD31%，中位生存期6.3个月。另一项研究【37】采用拓扑替康与放疗联合治疗脑转移患者，纳入20例，完全缓解（CR）＋PR为33%（6/20），中位生存期5个月，其中6例对治疗有反应的患者中3例为乳腺癌，2例达CR。Etirinotecan pegol（EP）是一个长效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能维持SN38浓度。最近一项大型的Ⅲ期临床研究（BEACON研究）纳入852例晚期乳腺癌患者【38】，所有患者均为蒽环类、紫杉醇以及卡培他滨治疗后进展者，随机按1∶1将患者分为EP组与对照组，对照组方案由医生选择，其中艾日布林40%，长春瑞滨23%，吉西他滨18%，紫杉醇15%，伊沙匹龙4%，主要研究终点是总生存（OS）。结果显示，EP组中位OS较对照组延长了2.1个月（12.4个月比10.3个月），在67例有脑转移的亚组中，EP组OS较对照组延长了一倍多（10.0个月比4.8个月），脑转移患者1年生存率明显高于对照组（44.4%比19.4%），EP组≥3级不良反应发生率较对照组低（48%比63%），主要不良反应为腹泻、中性粒细胞下降、贫血和乏力。该研究提示EP在BCBM的治疗中具有一定前景。

　　卡培他滨在人体虽然能否穿过血脑屏障还不明确，但卡培他滨及其代谢产物在动物模型中已证实能透过血脑屏障。曾有研究报道【39】7例BCBM经单药卡培他滨治疗患者，5例均为之前治疗后进展，3例CR，3例SD，中位生存期13个月，中位无进展生存期（PFS）8个月。另有研究报道10例乳腺癌脑转移经既往化疗后进展患者，其中8例合并颅外病变，6例达PR，3例SD，1例PD，中位缓解时间为4个月【40】。

　　替莫唑胺能透过血脑屏障，在脑脊液中显示高浓度（血浆浓度的30%），在多种肿瘤中如脑胶质瘤均可见到疗效。一项Ⅰ期临床研究纳入了24例乳腺癌脑转移患者，所有患者之前均经过全身系统治疗，1/3曾使用WBRT，采用替莫唑胺与卡培他滨联合方案，总体有效率为18%，1例CR（4.5%），3例PR（13.6%），11例SD（50%），中位局部进展时间为12周，治疗有效的病例均未见到神经认知功能损害，耐受性良好【41】。一项Ⅱ期随机研究纳入100例BCBM患者，分为WBRT（30Gy/10f）加或不加替莫唑胺，最后显示加入替莫唑胺组疗效并没有提高【42】。分析提示这可能与乳腺癌组织中高表达烷化剂6氧甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶（O6-MGMT）】DNA损伤修复有关，Palmieri等【43】最近发现替莫唑胺能抑制MGMT阴性的乳腺癌，但对MGMT转导或表达的乳腺癌无效。

　　Paputilone是一种新型埃博霉素衍生物，能透过血脑屏障。最近一项研究【44】纳入45例经WBRT后复发或进展的BCBM患者，10例有脑膜或脑实质转移，给予Paputilone10mg/m²，输注20min，q3w，结果31例可评价，其中6例PR，9例SD；3～4级不良反应发生率达到25%，没有达到预设的疗效标准。另一个埃博霉素B类似物Sagopilone也未显示良好的疗效及耐受性而被提前关闭临床研究【45】。

　　以上关于化疗药物的研究多数为小样本，提示部分化疗药物对于BCBM有一定疗效，均未针对HER2阳性BCBM进行亚组分析。因此，在HER2阳性BCBM中的疗效还期待新的数据。目前在化疗领域所做的研究包括使用一些新药，改变药物的给药剂量、给药方式以及增加血脑屏障通透性等方面。

　　2.4　参加临床试验，对症支持治疗

　　如果患者经多线治疗后进展，入组新药临床研究是合适的选择【46】。如果患者病情进展且体力状态很差，无有效治疗选择时最佳支持治疗（BSC）是首选【47】，对于减轻患者症状等方面有一定作用。

　　3　预后

　　HER2阳性BCBM患者的预后与多种因素有关【48】，功能状态评分（PS）较好（≥70分），年龄≤60岁，颅外疾病得到控制，颅外疾病有较好的解救治疗，提示预后较好。随着全身治疗对颅外病灶的控制，越来越多的患者生存期得以延长。美国一项多中心回顾性研究证实，雌激素受体（ER）阳性、HER2阳性乳腺癌、具有好的评分状态，即使有多发脑转移以及合并颅外转移，其中位生存期也可以达到2年，这个结果也在其他回顾性研究中得到证实。这些研究都强调了采取积极的全身治疗控制HER2阳性BCBM的必要性。

　　4　小结

　　对于HER2阳性BCBM患者，在局部治疗基础上应给予积极的全身治疗及持续抗HER2治疗；局部治疗可根据具体情况采用手术、SRS及WBRT。对颅内病灶较小、无症状但同时伴有全身转移的患者，可先采用能透过血脑屏障的化疗药物联合抗HER2靶向药物以期得到颅内外病情的全面控制，并延迟脑部局部放疗。对局部治疗后复发进展的颅内多发转移，化疗及抗HER2靶向药物是主要的解救治疗手段。随着HER2阳性乳腺癌生存期的延长，脑转移在临床越来越常见，作为临床医生应该充分了解这种疾病的发生、发展、临床转归及治疗方式等，合理综合地应用各种治疗手段控制病情发展，延长患者生存时间，改善生活质量。

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原文参见：癌症进展. 2016;14(3):208-212,216.