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乳腺癌如何发生并不断进展？为何某些患者会对治疗产生耐药？ 细胞在发生可识别的形态变化之前，就因受到约束而向特定方向分化，确定了其未来的生长发育命运。细胞命运干扰是许多人类疾病的基础，包括乳腺癌。不幸的是，乳腺细胞命运的调节机制大多未知。乳腺上皮由已分化的管腔上皮和基底肌上皮细胞、未分化的干细胞和祖细胞（前体细胞）组成。乳腺癌源于这种上皮细胞，但乳腺上皮分化的分子机制仍然不明确。 2017年1月9日，英国《自然》在线发表瑞士弗雷德里希·米歇尔生物医学研究所、美国诺华研究基金会基因组学研究所、瑞士巴塞尔大学医院、瑞士巴塞尔乡村州医院李斯特病理学研究所、苏黎世大学医院外科病理学研究所、瑞士诺华生物医学研究所、瑞士生物信息研究所、德国环境健康研究中心干细胞研究所的研究报告《河马通路激酶通过雌激素受体控制人类乳腺癌细胞命运》，发现大肿瘤抑制蛋白激酶（LATS）在乳腺癌进展和治疗过程中发挥了关键的作用。 该研究利用高容共焦成像技术，通过全面分子分析，发现了一个关键抑癌基因：LATS，能够与其他蛋白质合作，改变乳腺癌细胞的命运，影响乳腺癌的进展与治疗。抑癌基因是能够阻止正常细胞发生癌变的基因，一旦缺失，乳腺组织的生物进程就会发生改变：乳腺上皮组织的管腔前体细胞数量会增加，这是人体内大多数乳腺癌类型的起始细胞。LATS能平衡乳腺组织中的细胞命运，如果缺失，就会打破平衡，导致肿瘤发生。 在健康的乳腺组织中，LATS能使雌激素受体α发生蛋白质降解。缺失LATS，受体就无法正常被地降解，对癌症治疗造成不良影响。该研究证明，缺失LATS的癌细胞不再对促进雌激素受体降解的雌激素受体拮抗剂药物氟维司群产生应答，从而发生耐药。缺失LATS还会导致河马通路下游转录激活共因子YAP和TAZ数量增加，促使癌细胞增殖蛋白稳定。 河马通路是一种调控细胞增殖和凋亡的信号通路，细胞信号通路对于癌症研究非常重要，因为其会影响到下游的一切事件，进而影响到癌症的进展，信号通路中的某一个分子一旦被激活就会导致另一个也被激活，从引发瀑布式级联反应，在机体中形成巨大的反应。LATS能够对YAP和TAZ进行磷酸化改变其细胞内定位，诱导YAP和TAZ发生蛋白酶体降解，从而抑制YAP和TAZ功能。 所有乳腺癌都存在异质性，高达70%的乳腺癌细胞存在雌激素受体，目前针对这些受体的内分泌疗法能够获得相对较好的疗效，这是因为这些肿瘤需要雌激素才能进展，所以许多药物都将其作为靶点，干扰雌激素表达。然而，有大约三分之一的患者对这种疗法产生耐药或者根本无效，迄今为止科学家们无法对这种情况做出预测，主要原因在于其基本分子机制尚不清楚。 因此，该研究通过分析健康乳腺组织中的分子过程，进一步明确乳腺癌起始细胞如何扩增，以及为何某些乳腺癌会对内分泌疗法产生耐药，进而有的放矢，开发新的靶向疗法。 Nature. 2017 Jan 9. [Epub ahead of print] The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERα. Britschgi A, Duss S, Kim S, Couto JP, Brinkhaus H, Koren S, De Silva D, Mertz KD, Kaup D, Varga Z, Voshol H, Vissieres A, Leroy C, Roloff T, Stadler MB, Scheel CH, Miraglia LJ, Orth AP, Bonamy GM, Reddy VA, Bentires-Alj M. Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Basel, Switzerland; Genomics Institute of the Novartis Research Foundation, San Diego, California, USA; University of Basel, University Hospital Basel, Basel, Switzerland; Institute of Pathology Liestal, Cantonal Hospital Baselland, Liestal, Switzerland; Institute of Surgical Pathology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Novartis Institutes for Biomedical Research, Basel, Switzerland; Swiss Institute of Bioinformatics, Basel, Switzerland; Institute of Stem Cell Research, German Research Center for Environmental Health, Neuherberg, Germany. Cell fate perturbations underlie many human diseases, including breast cancer. Unfortunately, the mechanisms by which breast cell fate are regulated are largely unknown. The mammary gland epithelium consists of differentiated luminal epithelial and basal myoepithelial cells, as well as undifferentiated stem cells and more restricted progenitors. Breast cancer originates from this epithelium, but the molecular mechanisms that underlie breast epithelial hierarchy remain ill-defined. Here, we use a high-content confocal image-based short hairpin RNA screen to identify tumour suppressors that regulate breast cell fate in primary human breast epithelial cells. We show that ablation of the large tumour suppressor kinases (LATS) 1 and 2 (refs 5, 6), which are part of the Hippo pathway, promotes the luminal phenotype and increases the number of bipotent and luminal progenitors, the proposed cells-of-origin of most human breast cancers. Mechanistically, we have identified a direct interaction between Hippo and oestrogen receptor-α (ERα) signalling. In the presence of LATS, ERα was targeted for ubiquitination and Ddb1-cullin4-associated-factor 1 (DCAF1)-dependent proteasomal degradation. Absence of LATS stabilized ERα and the Hippo effectors YAP and TAZ (hereafter YAP/TAZ), which together control breast cell fate through intrinsic and paracrine mechanisms. Our findings reveal a non-canonical (that is, YAP/TAZ-independent) effect of LATS in the regulation of human breast cell fate. PMID: 28068668 DOI: 10.1038/nature20829 |
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