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石磊，许培权
蚌埠医学院第一附属医院 蚌埠医学院附属肿瘤医院 内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助治疗的重要手段之一。在内分泌治疗的背景下，接受5年他莫昔芬治疗一直是绝经前患者的标准治疗方案。近年来，这一标准受到挑战。许多大型随机临床研究结果为绝经前患者辅助内分泌治疗提出了新的选择。本文拟将绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗现状做一综述。 通讯作者：许培权（xupeiquan2003@aliyun.com） 原文参见：实用肿瘤学杂志. 2017;31(2):170-174.
乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因【1】，近年来乳腺癌的发病呈年轻化趋势。据流行病学研究，我国乳腺癌中位发病年龄为45～55岁【2】，这意味着我国绝经前的乳腺癌患者占总体患者的一半以上，而这其中近60%的患者被诊断为激素受体阳性。内分泌治疗凭借其疗效显著、副作用少、耐受性好等特点，已经成为激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗手段。目前绝经前乳腺癌术后辅助内分泌治疗可供选择的方案有：（1）他莫昔芬；（2）托瑞米芬；（3）卵巢功能抑制（OFS）联合他莫昔芬或芳香酶抑制剂（AI）；（4）孕激素等。 1 绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗机制 乳腺癌的发生发展与雌激素、孕激素密切相关，我们称之为激素依赖性肿瘤。绝经前患者体内雌激素主要来源于卵巢分泌，并受下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈调节：下丘脑→垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素→卵巢分泌雌激素和孕激素。体内雌激素与乳腺癌细胞的雌激素受体结合，刺激癌细胞不断增殖。激素受体阳性是内分泌治疗的基础。内分泌治疗就是通过药物或手术阻断雌激素来源或雌激素信号转导通路，降低循环中雌激素水平，改变癌细胞生长的内分泌环境，减少癌细胞生长所需的“营养”来源，进而达到抗肿瘤作用【3】。 2 内分泌治疗主要方法 2.1 他莫昔芬 2.1.1 他莫昔芬作用机制：他莫昔芬是化学合成的非甾体抗雌激素类药物，主要通过自分泌或旁分泌机制刺激肿瘤细胞分泌生长因子和血管生成因子，在乳腺组织中产生雌激素的拮抗效应，进而达到抗肿瘤目的。此外，他莫昔芬与雌激素受体竞争性结合雌激素，通过中断与生长停滞及细胞凋亡有关的雌激素，产生抗肿瘤作用。参与LY6K和ERα的miRNA可提高他莫昔芬治疗乳腺癌的敏感性【4】。 2.1.2 他莫昔芬应用：目前主要用于绝经前患者。研究表明，5年他莫昔芬治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的标准治疗方案，患者接受5年他莫昔芬治疗，无论年龄，月经状态，腋窝淋巴结状态以及是否接受化疗，其年复发率和年死亡率分别下降39%和31%【5】。然而，近年来5年的治疗时间受到质疑，因为即便已行手术治疗，乳腺癌的复发和转移风险仍然是长期存在的。据乳腺癌复发风险的调查发现，管腔型乳腺癌的复发高峰于术后第7～8年出现【6-7】。因此有学者提出延长治疗是有必要的。相关报道称，绝经前患者完成5年他莫昔芬治疗后仍未绝经建议再持续5年治疗【8】。2013年《柳叶刀》【9】公布了ATLAS研究结果：在随机挑选的15244名患者中分别使用10年和5年他莫昔芬。经过中位随访7.6年后，10年组乳腺癌的复发风险可降低3%（RR=0.90，95%置信区间：0.79～1.02，P=0.105～9年；RR=0.75，95%置信区间：0.62～0.90，P=0.00310年）。aTTom研究与ATLAS研究有相似的结果【10】，延长治疗组较5年治疗组患者复发风险有所降低（28%比32%；P=0.003），死亡率也有所降低（21%比24%；P=0.06）。而且生存获益不依赖于患者年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、先前接受他莫昔芬治疗时间和绝经状态【11】。2015年我国乳腺癌内分泌治疗专家共识建议【12】，接受5～10年他莫昔芬治疗成为绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗新的标准方案。 2.2 托瑞米芬 2.2.1 托瑞米芬作用机制：托瑞米芬是选择性雌激素受体调节剂，作用机制与他莫昔芬相似，能显著降低细胞膜上ER受体的数量。 2.2.2 托瑞米芬应用：对绝经前，绝经后患者均有效。一项有关托瑞米芬的回顾性队列研究对比他莫昔芬与托瑞米芬对绝经前激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效，接受他莫昔芬240例，托瑞米芬212例，经过中位随访57.3个月，二者5年总生存率无显著差别，无复发生存率托瑞米芬则优于他莫昔芬【13】。目前尚未证明其疗效明显优于他莫昔芬，因此不能完全取代他莫昔芬的地位。 2.3 OFS 2.3.1 OFS作用机制：OFS是指通过药物、手术和放疗等方式使卵巢暂时或永久性的丧失功能。绝经前患者体内雌激素主要来源于卵巢分泌，并受下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈调节。而雌激素与乳腺癌的发生发展密不可分，因此抑制卵巢功能即可减少雌激素来源从而实现抗肿瘤目的。 2.3.2 OFS主要方法：手术去势是通过手术切除卵巢完全阻断卵巢来源的雌激素，具有彻底性，但因其创伤和不可逆性，要求保留生育能力的绝经前年轻患者难以接受。放疗去势是通过放射线阻断卵巢功能，但因其起效慢、作用不完全已逐渐被淘汰。药物性卵巢去势是指通过药物暂时阻断卵巢功能，停药后卵巢功能可恢复，具有疗效显著、可逆性等优点【14】，是绝经前患者的理想去势方式。代表药物有亮丙瑞林和戈舍瑞林等。 2.3.3 OFS应用：OFS在绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者中有何价值，如何应用一直是备受关注的问题。 2.3.3.1 单一应用：2005年EBCSG牛津概况的数据阐述了单用OFS对绝经前患者的益处。对194项随机研究的荟萃分析显示：8000名小于50岁的患者被随机分配到单用OFS组和未接受治疗组，前者的复发和死亡风险均降低31%【15】。由于样本量较小，我们无法评价单一应用OFS的作用。 2.3.3.2 联合应用：2011年圣加伦会议，专家共识认为在他莫昔芬存在禁忌证时，患者可接受OFS治疗甚至可行OFS联合AI治疗【16】。早期的ZIPP研究主要用于评价单用戈舍瑞林与戈舍瑞林联合他莫昔芬对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的疗效。单用组与联合组在无病生存率和总死亡率方面未显示出统计学差异。E3193、INT0142的研究结果与ZIPP研究相似。单一组和联合用药组5年DFS分别为87.9%和89.7%，5年总生存率分别为95.2%和97.6%【17】。2003年12月国际乳腺癌研究组（IBCSG）开展了OFS研究（SOFT研究）。该研究纳入3066例绝经前患者，并随机分为他莫昔芬组，他莫昔芬＋OFS组或依西美坦＋OFS组，治疗时间均为5年，主要对比他莫昔芬组与他莫昔芬＋OFS组，以评价联合OFS是否可改善患者的DFS。最近其结果已公布：总的来说，在平均5.6年的随访中，他莫昔芬＋OFS组未能体现显著的DFS优势（84.7%他莫昔芬组，86.6%他莫西芬＋OFS组；HR=0.83，95%置信区间：0.66～1.04，P=0.10）【18】。2015年，Davidson【19】在圣加伦会议上报道了SOFT和E3193研究结果，与单用他莫昔芬相比，他莫昔芬联合OFS并未获得较大优势。这些阴性结果是否可以直接否定OFS在绝经前患者中的作用呢？有些学者提出异议，EBCTCG早先的报告表明不管有无淋巴结转移，卵巢切除与患者无复发生存率和总生存率显著改善有关【20】。SOFT研究的研究员经过深入的数据分析得出：对于那些复发风险高并且已接受化疗但仍处于绝经前状态的年轻（＜35岁）患者，他莫昔芬＋OFS组5年DFS明显优于单用他莫昔芬组（82.5%比78.0%，HR=0.78，95%置信区间：0.60～1.02）【21】。这提示我们常规内分泌治疗联合OFS是可以使部分患者获益的。 2015年ASCO指南推荐：对于那些高危患者，包括复发风险高、接受化疗后未闭经、多个淋巴结阳性、年龄＜35岁的年轻患者应在常规内分泌治疗的基础上联合OFS【22】。临床分期为Ⅱ或Ⅲ期需要辅助化疗的患者也需联合OFS，从而进一步降低复发风险。 2.4 OFS＋AI 2.4.1 AI作用机制：绝经后患者体内雌激素主要来源于肾上腺产生的雄激素，肾上腺的雄激素只有通过芳香酶才能转化成雌激素。芳香酶通过芳构化过程将睾酮转化成雌激素，进而参与雌激素合成的最后一步【23】。第一、第二代AI由于副作用较多已被临床淘汰。第三代AI（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）通过抑制芳香酶，阻断雄激素转化为雌激素，从而降低组织和血浆雌激素水平，进而达到抗肿瘤作用。此外，绝经后患者使用来曲唑能抑制雌激素分泌，这种作用会降低血管内皮生长因子水平的表达从而降低乳腺癌的复发和转移情况【24】。 2.4.2 AI应用：目前主要用于绝经后但禁止单用于绝经前患者。那么，绝经前激素受体阳性的患者是否可以完全放弃AI呢？Pagani等【25】发现，AI对绝经前患者同样有效，因为AI对于低雌激素水平有效，过去主要用于绝经后患者治疗，但当与OFS结合以获得低雌激素水平时，AI的疗效即可显现。事实上，一项小规模研究表明，来曲唑＋OFS比他莫昔芬＋OFS有更强烈的雌激素抑制作用【26】。最近，联合分析SOFT和TEXT研究结果提供了在患者接受OFS联合他莫昔芬与依西美坦之间可靠的比较【27】。联合分析研究共纳入4690名患者，其中57.4%的患者之前接受了化疗，经过中位随访68个月，依西美坦联合OFS对比他莫联合OFS，5年DFS绝对增益达3.8%（91.1%比87.3%，HR=0.72，95%置信区间：0.60～0.85，P＜0.001）。此外，依西美坦联合OFS使5年无病生存率提高了4%（92.8%比88.8%，HR=0.66，95%置信区间：0.55～0.80，P＜0.001），而5年无远处复发率提高1.8%（93.8%比92.0%，HR=0.78，95%置信区间：0.62～0.97，P=0.02）。Joana【28】教授认为，造成两项研究结果不同的最主要原因可能是样本量与统计学效能不同，TEXT/SOFT研究样本量相对大很多，而ABCSG-12样本量较小；其次是内分泌疗程不同，ABCSG-12中AI＋OFS为3年，而TEXT/SOFT则为5年。基于以上数据，可以肯定的是，AI＋OFS能改善部分绝经前患者的预后。具体的价值需要更多的研究如正在进行的HOBOE研究（NCT00412022）证实。 2.5 孕激素 通过垂体-肾上腺轴负反馈作用于垂体，抑制垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成，使雌激素分泌减少。临床常用药物有甲地孕酮和甲孕酮。实验表明，该类药物对ER，PR阳性者的有效率达50%左右【29】。目前主要用于他莫昔芬耐药、转移性乳腺癌的二线治疗。 3 内分泌治疗问题 目前主要是内分泌治疗的耐药。研究表明【30】，他莫昔芬耐药主要与特殊miRNA表达变化、表观遗传学改变、ER信号通路失活等有关。当前研究的热点是ESR1基因突变。研究发现【31】，ESR1基因突变很少出现在未经治疗的原发性ER阳性患者中，而在接受内分泌治疗出现耐药的转移性ER阳性患者中，ESR1突变率可达20%～50%。随着研究的深入，目前克服内分泌治疗耐药的策略主要包括表观遗传修饰组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂；依维莫司以及其他PI3K/mTOR抑制剂；FGFR抑制剂；CDK4/6抑制剂；选择性ER下调剂等【32】。 4 小结与展望 内分泌治疗在绝经前乳腺癌的综合治疗中日渐重要，随着研究的深入，5年他莫昔芬的基石地位迎来挑战，OFS在绝经前早期乳腺癌患者的治疗中逐步被重视，AI逐渐体现出优势。但仍有许多问题亟需解决，如内分泌治疗的耐药问题，期待更多大型随机临床研究结果的推出，为指导患者选择恰当的治疗方案，从而提高乳腺癌的远期疗效和生活质量提供依据。 参考文献 Lei F, Kathrin S, Jun J, et al. 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