【原】口服避孕药与乳腺癌风险之争议

前情提要

• 口服激素避孕药增加乳腺癌风险

• 宫内避孕药未增加患乳腺癌风险

• 女性口服避孕药：增乳腺癌死亡，减卵巢癌死亡
  

　　2018年3月29日，美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》在线发表戴维斯加利福尼亚大学、旧金山加利福尼亚大学、加拿大卡尔加里大学、国际人口理事会、巴西圣保罗大学、哈佛大学布列根医院和波士顿妇女医院、纽约大学医学院关于丹麦哥本哈根大学王国医院和英国阿伯丁大学《口服激素避孕药增加乳腺癌风险》研究的讨论。

　　戴维斯加利福尼亚大学、旧金山加利福尼亚大学

　　丹麦研究【1】引发了人们对一系列当代激素避孕方法安全性的担忧。由于癌症诊断通常被解读为死刑，故作者并未报告关于激素避孕药对乳腺癌所致死亡率或任何原因所致死亡率的影响结果。这是一个尤其令人关注的问题，因为多项高质量研究【2-4】表明，使用激素避孕药与从未使用这些避孕方法相比，任何原因所致死亡风险显著减少。

　　由于当前全球孕产妇死亡高发，临床医生和决策者必须记住，即使对于发达国家，分娩仍然是女性健康的风险【5】。因此，当讨论避孕安全问题时，如果不考虑全部原因所致死亡，可能引发严重后果。接受处方药（如激素避孕药）的女性与不接受处方药的女性相比，比较容易接受临床筛查和癌症早期诊断。当筛查结果带来早期诊治、癌症相关死亡率和全部原因所致死亡率减少时，可以认为公共卫生工作获得成功。总之，讨论避孕安全问题时，必须按照相同的标准。

　　加拿大卡尔加里大学卡明医学院

　　根据丹麦研究【1】结果，当代激素避孕药相关乳腺癌风险增加，确实令人失望。左炔诺孕酮宫内缓释系统居然也可增加乳腺癌风险，尤其令人惊讶。

　　作者能否分享非激素避孕选择（尤其铜宫内节育器）的任何数据？如果使用该产品的风险并未明显增加，那么读者可能更加确信：乳腺癌相关风险根源，并非来自残差混杂因素（残差混淆为统计学和流行病学概念，指虽然混杂因素经过统计学处理已被校正，但是由于存在测量误差，测量有误部分混杂产生的效应仍然可能歪曲干预措施与结局的真实相关性，或者可能存在未知、未被校正的混杂因素所致真实效应歪曲）。

参考文献

1. Morch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, et al. Contemporary hormonal contraception and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2017;377:2228-2239.

2. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, et al. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(6):580.e1-580.e9.

3. Charlton BM, Rich-Edwards JW, Colditz GA, et al. Oral contraceptive use and mortality after 36 years of follow-up in the Nurses' Health Study: prospective cohort study. BMJ. 2014;349:g6356-g6356.

4. Hannaford PC, Iversen L, Macfarlane TV, et al. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. BMJ. 2010;340:c927-c927.

5. Raymond EG, Grimes DA. The comparative safety of legal induced abortion and childbirth in the United States. Obstet Gynecol. 2012;119:215-219.

　　国际人口理事会、巴西圣保罗大学

　　丹麦研究论文表3的数据表明，即使停用激素避孕药后，曾经使用激素避孕药≥5年的女性与从未使用激素避孕药的女性相比，乳腺癌风险仍然较高。根据统计学，作出该推断的有效方法，首先应该包括避孕药使用时间长短与末次使用时间相互影响的全局P值，但是本文未提供此信息。如果全局P值存在显著性，那么可以通过多因素校正进行额外推断【1,2】。如果没有这些方法，作者可能错误拒绝一个缺少相互影响的零假设，并且来自成对比较的I型错误率可能被夸大，并且导致有统计学显著性的错误结论。虽然对于流行病学研究的多因素校正仍然存在争议【1-3】，但是当影响程度较小（例如表3所示相对风险），该方法对于避免假阳性结果以及避免使用激素避孕药女性不必要的恐慌具有特殊重要性。

参考文献

1. Bender R, Lange S. Adjusting for multiple testing -- when and how? J Clin Epidemiol. 2001;54:343-349.

2. Berry D. Multiplicities in cancer research: ubiquitous and necessary evils. J Natl Cancer Inst. 2012;104:1124-1132.

3. Patel CJ, Ioannidis JP. Placing epidemiological results in the context of multiplicity and typical correlations of exposures. J Epidemiol Community Health. 2014;68:1096-1100.

　　哈佛大学布列根医院和波士顿妇女医院

　　丹麦研究利用丹麦全国登记处数据分析了当代激素避孕药与乳腺癌风险。潜在混杂因素为女性首次生育年龄，因为女性首次生育年龄较小与较大相比，乳腺癌风险较低【1】，而女性首次生育年龄可被避孕药推迟。首次生育年龄数据来自始于1973年的丹麦全国出生登记处，老年队列成员可能缺少这些数据。对于年龄小于35岁的女性，数据应该完整，因此该研究附录表格S7至关重要。不过，作者的分析并未根据女性首次生育年龄进行校正。

　　一个重要疏漏在于并未讨论接受输卵管绝育女性数量以及她们是否被不成比例地归入“从未使用激素避孕”类别。绝育相关信息可以从丹麦全国卫生登记处获得，这些完整信息始于1977年，这些信息对于老年队列成员可能尚不完整。有证据【2】表明，绝育可能减少乳腺癌风险，这很关键。

　　女性可能选择推迟生育，即使知道可能增加乳腺癌风险。她们不应根据该研究得出通过选择“非激素”避孕方法避免该风险的结论，此类未指定类型方法的效果并不确定。

参考文献

1. Lambe M, Hsieh CC, Chan HW, et al. Parity, age at first and last birth, and risk of breast cancer: a population-based study in Sweden. Breast Cancer Res Treat. 1996;38:305-311.

2. Calle EE, Rodriguez C, Walker KA, et al. Tubal sterilization and risk of breast cancer mortality in US women. Cancer Causes Control. 2001;12:127-135.

　　纽约大学医学院

　　该研究提供了激素避孕药与丹麦乳腺癌风险的重要信息。不过，该研究开头所述雌激素对乳腺癌的作用已经过时，并且最后未提及该研究未表明雌激素对乳腺癌的作用，这两处错误都需要澄清。该研究所述“雌激素促进乳腺癌发生”来自2007年的综述【1】，引用了1979～1988年的论文，并讨论了孕激素可能通过雌激素诱发乳腺癌的可能机制。对于真是女性，这些可能机制尚未证实，雌激素对乳腺癌细胞的作用可能不同于正常乳腺细胞。女性健康倡议（WHI）研究涉及2万7300位女性，单纯雌激素避孕药组女性与安慰剂组女性相比，浸润性乳腺癌病例少15%。经过18年随访，单纯雌激素避孕药组女性与安慰剂组女性相比，乳腺癌所致死亡率低45%，而接受雌激素加合成孕激素避孕药的女性与接受安慰剂的女性相比，乳腺癌所致死亡率高20%【2】。

　　看来，使用孕激素，即使单纯使用孕激素避孕药，也可能增加乳腺癌风险。因此，丹麦研究并未证实激素避孕药的雌激素本身为乳腺癌诱发因素。

参考文献

1. Pasqualini JR. Progestins and breast cancer. Gynecol Endocrinol. 2007;23:Suppl 1:32-41.

2. Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, et al. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA. 2017;318:927-938.

N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1263-1266.

Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer.

PMID: 29590551

DOI: 10.1056/NEJMc1800054