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左舒婷，华建芬，赵丽苹，张研 吉林大学第二医院 21基因（Oncotype DX）与70基因（MammaPrint）检测已先后获得美国临床肿瘤学会推荐。在特定适用人群，如：早期内分泌依赖型乳腺癌，其询证医学证据充足的情况下，我们可选择基因检测结合临床病理等诸多因素指导临床治疗，已达到微观结合宏观，更加细致划分这部分患者，给予个体化治疗的目标。 通信作者：张研，1552863244@qq.com 原文参见：中华内分泌外科杂志. 2018;12(5):422-425. 相较于传统的组织病理学因素及生物学的标记情况，基因表达情况的分析成为评估早期内分泌依赖型乳腺癌（雌激素受体阳性，HER2阴性型乳癌）复发转移预后较为行之有效的方法之一。乳腺癌根据其发展进程可将其粗略分为原位癌、早期乳腺癌、晚期转移型乳腺癌。其中原位癌和晚期转移型乳腺癌仅占发病率的不到20%，且治疗方案相对固定，收益多与疾病所处时期有关。早期乳腺癌的发病率约占总发病率80%以上【1】，同时治疗收益与治疗方案密切相关，且根据患者发病情况的各异，给予的治疗方案也有很大差别。如果能根据多基因检测手段更为细致分类该部分患者，制定更为个体化的治疗方案，将为其带来最大收益。而曲妥珠单抗为HER2阳性乳腺癌患者带来了巨大的生存获益【2】，使HER2阳性不再是难以攻克的预后不良因素。因此对于更精准细致评估早期内分泌依赖型且HER2阴性的乳腺癌的预后风险因素，为患者制定相应的个性化治疗方案，将使更多的乳腺癌患者获益。 随着美国临床肿瘤学会（ASCO）分别在2007年和2017年先后批准21基因【3】和70基因【4】用于指导早期浸润性乳腺癌辅助治疗决策，越来越多的医学工作者希望通过患者的基因表达情况，做到为患者制定精准的个体化治疗方案。众所周知，21基因和70基因的循证医学证据需应用于特定人群，即为早期内分泌依赖型乳腺癌。本文报道多基因检测对早期内分泌依赖型乳腺癌复发风险的评估及对治疗选择的临床意义。 1 多基因检测对早期内分泌依赖型乳腺癌的临床意义 目前已报道乳腺癌多基因检测方法有很多，如21基因【5】、70基因【6】、76基因（鹿特丹）【7】、50基因（PAM 50）【8】、12基因（Endo Predict）【9】、诺丁汉预后指数（NPI）【10,11】等。但每一项多基因检测方法都处于研究阶段，有其严格的适用人群，主要适用于内分泌依赖型乳腺癌有21基因、70基因、12基因；这其中循证医学证据较多的为前两者。 1.1 21基因 21基因复发风险评分（RS）是通过临床研究B-14将RT-PCR应用于淋巴结阴性、内分泌依赖型乳腺癌患者肿物的石蜡组织中挑选21个与复发风险相关基因，根据16个癌相关性基因及5个参照基因的表达情况，将患者的复发风险分为低风险（RS<18）、中风险（18<RS<30）及高风险（RS>30）组，其10年的复发率分别为6.8%、14.3%、30.5%【5】。不难看出，当限定适当人群，21基因对早期内分泌依赖型乳腺癌复发风险可做到有循证医学证据的分类评估，同时在结合临床病理学和组织分型及患者综合情况的前提下，给予患者更为精准的治疗方案。 1.2 70基因 70基因是通过一项Ⅲ期随机研究，使用微阵列来分析评估295例原发性乳腺癌患者在之前建立70个与预后相关基因的表达特征与预后情况的研究【10】。所有入组患者为I期或II期乳腺癌且年龄53岁以下；其中淋巴结阴性为151例，淋巴结阳性为144例。其结果在295例患者中，180例属于高风险患者，其10年总生存率为54.6% ± 4.4%，其无病生存率50.6% ± 4.5%；115例属于低风险组，其10年总生存率94.5% ± 2.6%，其无病生存率85.2% ± 4.3%【6】。故预测基因的表达可成为一项在基于临床和病理前提下评判乳腺癌预后的重要辅助手段。 2 多基因检测对早期内分泌依赖型乳腺癌复发风险的评估及治疗指导 乳腺癌复发风险是评定乳腺癌预后重要指标之一，也是对治疗方案是否行之有效的反馈。评定乳腺癌复发风险的重要指标为乳腺癌的局部复发率【12】。所有类型的局部复发都可明显增加乳腺癌的复发转移率，其中包括同侧乳腺及瘢痕的复发、胸壁的复发、局部淋巴结的复发等。每种复发形式对于增加乳腺癌的复发风险率各有不同【13,14】。 2.1 21基因对评估早期内分泌依赖型乳腺癌局部复发率临床意义 在严格入组条件为雌激素受体阳性、HER2受体阴性淋巴结无转移的早期乳腺癌研究NSABP B-14结果显示【5】，在1023例患者中经21基因检测，判定有509例属于RS评分的低风险组，其占总体比率的49.8%；234例患者属于中风险组，占总体的22.9%，280例患者属于高风险组，占总体的27.4%。相应的局部复发率为低风险组4.3%、中风险组7.2%、高风险组15.8%。可看出21基因检测对内分泌依赖型乳腺癌预后有明确评估意义。在其测序研究NSABP B-20研究中横向对比经过21基因检测分为低风险、中风险、高风险3组后随即给予安慰剂、他莫昔芬、他莫昔芬联合化疗组，其局部复发率为14.9%、7.7%、3.5%；其结果得出内分泌治疗的必要性。而在应用他莫昔芬治疗后出现局部转移的患者共73例，这其中进行保乳术后结合术后放疗为42例，这些患者有88.1%出现同侧腺体内的局部复发，占该治疗方案患者390例的10.8%；还有31例进行乳房全切术；这部分患者主要以胸壁转移及瘢痕转移为主，同时也出现同侧腋窝及锁骨上的转移，占该术式505例患者的6.1%。可得出术式的选择决定患者复发转移的方向，指导我们复查的侧重点。两项研究结果的纵向比较显示，895例经他莫昔芬治疗后的患者组，局部复发率分别为低风险组4.3%、中风险组、7.2%、高风险组、15.8%。在355例经安慰剂治疗的患者组，局部复发率分别为低风险组10.8%、中风险组、20.0%、高风险组、18.4%。在424例经他莫昔芬联合化疗组，局部复发率分别为低风险组1.6%、中风险组2.7%高风险组7.8%。其结果可看出经21基因检测后及相同后续治疗的不同患者复发风险各不相同，对于中低风险患者给予他莫昔芬治疗后的就可达到非常理想的临床收益，而对于高风险的患者，有其RS评分较高的患者应考虑加入化疗结合内分泌治疗，更好延长患者的生存期。证明多基因检测有明确的评估预后的意义，同时对后续的治疗提供很好的导向作用。 在对895例经他莫昔芬治疗的患者根据其年龄、肿物大小、手术方式及肿瘤分级进行10年的生存曲线分析得出，行保乳手术结合术后放疗的低风险、中风险、高风险组的局部复发率分别为6.8%、10.8%、14.6%【15】。行全乳切除术的低风险、中风险、高风险组的局部复发率分别为2.3%、4.7%、16.8%【16】。证明对低风险组行保乳手术结合术后放疗安全有效。将两种术式患者分为年龄<50岁组和年龄≥50岁组，得出对于全乳切除术年龄<50岁组与年龄≥50岁组的RS评分为低、中风险组的患者其局部复发率差异不明显，而对于高风险组年龄对其局部复发率影响较大。因此对于RS较高且年龄较年轻的人群中，在患者各方条件允许的情况下考虑在乳房全切手术后进行内分泌治疗结合化疗来降低患者的复发率。而行保乳手术结合术后放疗的患者，年龄≥50岁组的RS评分低风险组局部复发率为3.6%，而年龄<50岁组RS评分低风险组局部复发率为12.5%【16】。因此对于保乳意愿强烈的年轻女性，即使RS评分为低风险的患者也应考虑结合术后的化疗以达到降低复发率的目的。 美国纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）2018年最新研究分析1396例淋巴结阴性、雌激素受体阳性、HER2阴性且RS评分<18分、随访52个月的患者，这些入组人群包含22～90岁各年龄段的患者；其肿物大小有0.3～5.8cm不等，包括多种病理类型：浸润性导管癌77.1%、浸润性小叶癌13.5%、浸润性混合型癌5.2%及特殊类型4.3%。入组的1396例患者有66.6%行保乳手术结合术后放疗，3.4%只行保乳手术，29.7%行全乳切除术，0.3%行全乳切除术结合术后放疗。入组患者96.9%行术后内分泌治疗，其中包括84.8%单纯内分泌治疗及12.1%内分泌结合化疗，仍有3.1%的患者没有接受系统治疗。其结论如下：RS评分在0～10组其局部复发率为1%，共有3例患者；RS评分在11～17组其局部复发率为0.9%【17】，共有5例患者。通过对这8例复发患者逐一进行家族史、BRCA基因突变情况、肿瘤病理类型、肿瘤大小、多灶性、手术方式的选择、术后放疗、局部复发转移的部位进行比对，发现有2人是行保乳手术后未行术后放疗，在同侧乳腺内发现局部复发；3例多灶型乳腺癌患者在行全乳切除术后在胸壁及内乳淋巴结发生复发；2例是LVI异常引起复发，还有1例病理分型为小叶癌发生复发【17】。由此得出，对于原发多灶型及小叶型病理类型，一定进行系统正规治疗，同时可适当缩短复查时间，对于全切患者复查时应重点注意胸壁及局域淋巴结的复查；对于保乳术后患者重点复查同侧腺体是否有复发情况。 2.2 70基因对评估早期内分泌依赖型乳腺癌局部复发率临床意义 70基因是由荷兰癌症研究所联合美国罗塞特制药公司【18】研发的一项针对乳腺癌的多基因检测系统，其已被证明可预测早期乳腺癌的预后。2016年《新英格兰医学杂志》报道一项Ⅲ期随机研究MINDACT，对于早期内分泌依赖型乳腺癌随机入组1550患者，通过70基因检测及临床综合评估将入组患者分成4组：组1为低临床风险、低基因风险组；组2为高临床风险、低基因风险组；组3为低临床风险、高基因风险组；组4为高临床风险、高基因风险组。对比组1和组4得到与21基因检测相类似的结果外，还对组2和组3进行更为细化的研究。结论如下：组2和组3分别从患者年龄、组织学分级、肿物大小、淋巴结转移情况等多方面筛选入组患者，将这2组随机再分成给予化疗组、非化疗组。发现组2化疗组DFS比非化疗组只提高1.5%；ORS提高1.4%；无远处转移率提高1.9%。以上数据在组3化疗组比非化疗组的提高都不到1%。证明肿瘤生物学特性与基因检测特征对于其后续治疗有同等重要的作用。将入组条件进一步细化，只入组早期内分泌依赖型乳腺癌（雌激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性），得到相同的结果。证明基因检测对于早期乳腺癌的后续治疗有非常重要的指导意义。 3 多基因检测在乳腺癌治疗的总体意义 目前对于乳腺癌预后的评估及治疗方案的选择上，主要依靠临床病理分型。多基因检测手段的发明，使得在病理分型的基础之上更加细化部分患者的分类。正如写入2015年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，对于雌激素受体阳性，HER2受体阴性，肿物>0.5cm的患者通过21基因检测将其分为低风险、中风险及高风险，适当选择是否加化疗一样。多基因检测的终极目标并非取代临床病理分型单独预测复发风险或指导用药，而是在临床病理分型为指导的前提下，在微观层面更加细化分类部分患者，为治疗用药提供更为精准的依据。其次，基因检测在评估患者复发风险的同时，还可应用患者病理切片检测特定内分泌或化疗药物的耐药性。已有文献报道，原发性内分泌耐药大多与雌激素受体基因沉默或多态性相关，继发性耐药也与其基因下游通路异常相关【19-21】，因此基因检测能在相同分类的前提下更好的为个体化治疗提供依据。此外，对于现在治疗存在瓶颈情况的部分乳腺癌，基因检测及筛查可为研制新型靶向治疗药物提供思路。为新药的开发提供微观依据，助于更早攻克难治型乳腺癌。 4 多基因检测未来的挑战与展望 尽管21基因和70基因已获批应用于乳腺癌预后风险评估和指导治疗决策，但国内临床应用并不多见。其主要有以下2个原因：①市面上基因检测的工具过多，不同的基因检测工具对同一个体复发风险评估的一致性不高。即使两项获批的工具21基因和70基因的一致性也不高，约有30%的70基因检测评价为高风险人群被21基因检测评价为低风险【22】。出现这一现象的主要原因在于每种基因检测工具选择不同的建模人群，故我们在合理应用基因检测工具时要注意其适用的人群。②江泽飞等【23】在《中华外科杂志》发表了《乳腺癌精准医学：热潮中的冷思考》文章明确表达了对于我国临床开展多基因检测的观点，“单独根据多基因分析进行辅助化疗需要慎重同时由于目前基于华裔人群的多基因分析相关研究仍然较少缺乏相应的行业标准与共识，国内开展的基因检测技术有待验证结果尚不可靠。因此国内专家并不相信基因检测的结果。希望国内能有更多可信度高的基因检测公司的出现。”因此作为一线临床工作者，在基因检测时应注意与组织学病理学分型相结合，综合患者各项情况，冷静给予最佳治疗方案。 尽管基因检测手段还处在发展研究阶段，但其阶段性的成果还是十分可观的。多基因可从微观角度提供预后的精准信息，尤其对于内分泌依赖型乳腺癌的临床循证医学证据较为充分，我们可结合传统的临床病理情况同时进行基因检测为患者提供更为精准、个体化的治疗方案。另外对于内分泌依赖型乳腺癌的临床分型并不明确，因此后续治疗方案更多也不尽相同，如果可通过基因检测手段将此一大类患者从微观层面细分成几个亚型，并给予相应的治疗方案，将使患者得到最大获益。 以上是21基因和70基因对内分泌依赖型乳腺癌的预后评估及治疗指导方面令人可喜的结果，虽基因检测不能替代传统临床病理因素，但对临床病理分型出现疑问或不确定因素时，基因检测可成为辅助评断预后指导治疗的有效工具。 参考文献
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