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吉芃，龚悦，狄根红 复旦大学附属肿瘤医院 复旦大学上海医学院 在乳腺癌的所有亚型中，三阴性乳腺癌和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性型乳腺癌的恶性程度较高，越来越多的证据提示这两种亚型肿瘤病灶中肿瘤浸润淋巴细胞所占百分比越高，患者的预后越好。但肿瘤浸润淋巴细胞并非单一种类细胞，其复杂的内部细胞成分导致在不同亚型乳腺癌患者或接受不同治疗的乳腺癌患者中，发挥的预后预测作用差异较大。本文就肿瘤浸润淋巴细胞的分类，肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌中的作用和肿瘤浸润淋巴细胞相关免疫治疗策略的最新研究进展作一总结。 通讯作者：狄根红，dgh_2015@126.com 原文参见：中国癌症杂志. 2018;28(12):928-934.
乳腺癌是一种高度异质性疾病，无论在发达国家还是发展中国家，乳腺癌均是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的健康【1-2】。目前，乳腺癌患者主要根据免疫组织化学检测的雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况进行分类管理，通常分为三个主要亚型：雌激素受体/孕激素受体阳性型、HER2阳性和三阴性乳腺癌【3】。三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体及HER2阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌分别占所有乳腺癌的10%～17%和10%～20%，这两类乳腺癌的恶性程度都较高，容易发生复发、转移，预后较差，同时在病理学上都有肿瘤病灶高密度淋巴细胞浸润组织【4】。 免疫系统在肿瘤治疗中的作用一直备受关注，各项基础研究和临床研究如免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞过继治疗、肿瘤浸润淋巴细胞等开展得如火如荼，近期公布的Impassion 130（NCT02425891）临床研究结果提示阿特珠单抗联合紫杉醇可以有效延长未经治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存，正式打开了免疫治疗在乳腺癌领域应用的大门【5】。除了寻觅针对乳腺癌有效的免疫治疗策略，已有许多研究者在探究乳腺癌中肿瘤浸润淋巴细胞作为预测和预后生物标志物的潜在价值。在本篇综述中，我们将讨论有关肿瘤浸润淋巴细胞研究的最新进展，及其在三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌患者中的预测及预后作用。 1 肿瘤浸润淋巴细胞的分类和评估标准 乳腺癌中的肿瘤浸润淋巴细胞主要来源于三级淋巴结构【6】，以相互对抗的两股力量为主，一股是以抗肿瘤作用为主的表面抗原分化簇（CD）4阳性辅助型T细胞1、CD8阳性细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞、M1巨噬细胞和树突状细胞，另一股力量则能够促进肿瘤生长如CD4阳性FOXP3阳性调节型T细胞、CD4阳性辅助型T细胞2和M2巨噬细胞【7】。根据肿瘤标本的苏木精伊红染色切片中肿瘤浸润淋巴细胞出现的位置不同，又可以将其分为肿瘤内浸润淋巴细胞和肿瘤间质浸润淋巴细胞，前者是指直接与乳腺癌细胞接触的淋巴细胞，而后者是指出现在肿瘤内间质组织中的淋巴细胞，此外，还有少量侵犯肿瘤边界的浸润淋巴细胞【8】。然而这样的评估方法受阅片病理医生的主观因素影响较大，易导致不同研究者得出的结论差异较大的现象，而不利于肿瘤浸润淋巴细胞研究的应用和推广，且免疫浸润具有高度异质性，所以亟需评估肿瘤浸润淋巴细胞的标准方法【9】。于是2014年国际肿瘤浸润淋巴细胞工作组为了协调统一多项大型临床研究及研究对肿瘤浸润淋巴细胞的组织学评估方法，在诸位病理学家、临床肿瘤学家、生物信息学专家及转化医学专家的共同努力下，制定开发出一套详细的利用组织学方法对原发肿瘤标本中的肿瘤浸润淋巴细胞百分比进行评判的视觉标准评估方法，以促进肿瘤浸润淋巴细胞作为生物标志物在基础研究和临床研究中的应用，使其最终能够应用于诊断实践中。这个评估标准主要集中在以下几个部分：①检测肿瘤的哪个部位；②如何对肿瘤浸润淋巴细胞进行评分；③为什么肿瘤浸润淋巴细胞在临床上如此重要【10】。随着人工智能技术的进步，也有不少研究者尝试利用机器学习对病理图像进行整理归纳和计算分析，希望借助人工智能辅助肿瘤浸润淋巴细胞的标准化和量化【11】。 2 淋巴细胞为主型乳腺癌 在N9831、Gepar Quattro（G4）、Gepar Quinto（G5）等多项研究中，研究者多把肿瘤浸润淋巴细胞含量≥60%的乳腺癌称作淋巴细胞为主型乳腺癌【12-14】，在国际肿瘤浸润淋巴细胞工作组的推荐中也将在苏木精伊红染色中观察到的淋巴细胞多于肿瘤细胞的一类乳腺癌定义为淋巴细胞为主型乳腺癌，而且相对于其他激素受体阳性的乳腺癌，淋巴细胞为主型乳腺癌在三阴性乳腺癌中出现的频率较高，但由于淋巴细胞为主型乳腺癌并不具备额外的病理学特征，因此部分病理学家认为它只能作为一项描述性的指标，而不能作为分类指标【10】。 虽然部分研究者不支持将淋巴细胞为主型乳腺癌列为单独的一类乳腺癌亚型，但一些实验数据还是给出了淋巴细胞为主型乳腺癌与非淋巴细胞为主型乳腺癌患者之间的差异。Carbognin等【15】在一项回顾研究中纳入了8项临床研究的数据，该研究发现淋巴细胞为主型乳腺癌患者无论是接受新辅助治疗或辅助治疗，治疗后相对于非淋巴细胞为主型乳腺癌患者更容易发生病理完全缓解，并且在三阴性乳腺癌和HER2阳性的乳腺癌患者中病理完全缓解率尤其高，分别为15.7%和33.3%。Gepar Sixto（G6）研究中病理完全缓解率在淋巴细胞为主型乳腺癌中为59.9%，在非淋巴细胞为主型乳腺癌中为33.8%【16】。Ingold等【13】针对HER2阳性淋巴细胞为主型乳腺癌进行了研究，评估了新辅助研究Gepar Quattro（G4）和Gepar Quinto（G5）中的498个HER2阳性乳腺癌样本中的肿瘤间质浸润淋巴细胞，发现与非淋巴细胞为主型乳腺癌类型相比，HER2阳性的淋巴细胞为主型乳腺癌患者病理完全缓解率显著增加。另一项在三阴性乳腺癌人群中的研究回顾了897例三阴性乳腺癌患者的所有苏木精伊红染色切片，发现有21.9%的三阴性乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞≥50%，经多变量分析证实，在参与的三阴性乳腺癌受试者中，肿瘤浸润淋巴细胞浸润程度每增加一级（10%）能够强烈地提示更长的生存期，并且独立于患者年龄、淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级、肿瘤周围血管侵袭和Ki-67指数，支持了国际肿瘤浸润淋巴细胞工作组发布的肿瘤浸润淋巴细胞评估指南在临床实践的分析的有效性【17】。 3 肿瘤浸润淋巴细胞与三阴性乳腺癌 三阴性乳腺癌是一类分化较差的肿瘤，其基因组极不稳定且又有高度的异质性，这种异质性提供了更多可以作为“危险信号”的抗原信息，刺激宿主的免疫系统产生更强烈的抗肿瘤反应【18-19】。 化疗可导致机体对肿瘤产生免疫应答，其部分原因是化疗药物造成部分肿瘤细胞死亡而引起了机体免疫应答，此外化疗也能引起适应性免疫应答，使免疫系统识别和破坏恶性细胞。所以许多研究者一直希望找到一些免疫相关的基因亦或在肿瘤浸润淋巴细胞中找到有价值的部分，对三阴性乳腺癌的预测和预后作用提供帮助【9】。 肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌中的预后预测作用一直备受关注，肿瘤浸润淋巴细胞中的不同亚群细胞也在三阴性乳腺癌的预后中扮演着不同的角色。2016年的一篇meta分析纳入了25篇相关文献，共包含22964例患者，统计发现肿瘤浸润淋巴细胞与整个乳腺癌人群的无病变生存和总生存并没有相关性，但在三阴性乳腺癌亚群中，随着肿瘤浸润淋巴细胞的增加，无病变生存和总生存有所延长【20】。 同时研究者发现肿瘤浸润淋巴细胞中的CD8阳性亚群与无病变生存的延长呈正相关，而FOXP3亚群则与无病变生存呈负相关。在雌激素受体阴性的患者中，CD8阳性T细胞含量较高也意味着乳腺癌特异性生存情况更好。此外，在有限的数据中，高密度的CD20阳性、CD3阳性或者低密度的细胞程序性死亡蛋白-1（PD-1）阳性或γδT淋巴细胞也与总生存的延长有着密切的联系【20】。对乳腺癌中分离出的6311个T细胞进行单细胞测序后，研究者发现乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞中含有大量的组织驻留记忆T细胞分化特征的CD8阳性T细胞，并且在早期三阴性乳腺癌患者中，组织驻留记忆T细胞含量越高意味着患者生存越好【21】。 中国专家团认为包含蒽环类和紫杉类药物的化疗方案更适合三阴性乳腺癌患者【22】，但不同患者对化疗的反应不一，所以除了预后预测作用，研究者们也期待肿瘤浸润淋巴细胞能帮助预测化疗效果。Castaneda等【23】、Denkert等【24】的临床研究对三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗前、后的病理切片中肿瘤浸润淋巴细胞的含量进行对比，均发现新辅前肿瘤浸润淋巴细胞百分比越高的患者，其总生存更长，但在HER2阳性和Luminal型的患者中并未得到类似的结论【23-24】。 Park等【25】提出国际肿瘤浸润淋巴细胞工作组推荐的肿瘤浸润淋巴细胞标准化评估可能并不适用于早期三阴性乳腺癌患者。Park等选取了121例T1～2期的早期三阴性乳腺癌接受术后辅助化疗的患者，62%的患者的肿瘤浸润淋巴细胞大于10%，其中肿瘤内浸润淋巴细胞和淋巴细胞为主型乳腺癌的患者分别占72%和19%，但是不同的肿瘤间质浸润淋巴细胞复发率和总生存中差异均无统计学意义。 之前也有学者为了预测三阴性乳腺癌患者对化疗的疗效，根据患者基因组和转录组的数据将三阴性乳腺癌分为了6个亚型：基底细胞样1型、基底细胞样2型、间充质样型、间充质干细胞样型、管腔上皮样雄激素受体型和免疫调节亚型【26】。但是近期发表的一篇文章回顾分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中180例三阴性乳腺癌患者的苏木精伊红染色切片及其转录组数据，大约20%的三阴性乳腺癌病灶区有丰富的免疫细胞标志物和信号，受免疫调节较多，作者认为大量的肿瘤浸润淋巴细胞浸润会导致样本被误判为三阴性乳腺癌，从而误认为这部分患者对辅助或新辅助化疗的反应较好。这也让作者对三阴性乳腺癌较为经典的六分类亚型产生了质疑，认为免疫调节亚型中的转录物来自肿瘤浸润淋巴细胞，所以为了避免肿瘤浸润淋巴细胞影响标本的分类，不该将有高密度肿瘤浸润淋巴细胞的乳腺癌单独分为三阴性乳腺癌中的一个亚类【27】，国际肿瘤浸润淋巴细胞工作组中也有相似的建议【10】。 4 肿瘤浸润淋巴细胞与HER2阳性乳腺癌 临床研究CLEOPATRA纳入了808例有局部复发的、不可切除的或转移性的HER2阳性乳腺癌患者，给予曲妥珠单抗和多西他赛进行一线治疗（参与者随机加用帕妥珠单抗或安慰剂），研究者发现肿瘤间质浸润淋巴细胞含量每提高10%，患者的总生存就有显著延长，而且肿瘤浸润淋巴细胞的含量与无进展生存无关【28】。该项研究与N9831研究中发现的患者淋巴细胞为主型乳腺癌状态在接受了化疗联合曲妥珠单抗治疗之后与无复发生存期反而失去关联的结果一致【14】。两项研究中的结果均表明曲妥珠单抗会使肿瘤浸润淋巴细胞失去原有的在HER2阳性乳腺癌中的预测预后作用，具体机制尚未明确，也许与其能刺激人体免疫细胞产生抗体依赖性细胞毒作用有关，也可能与抑制了肿瘤浸润淋巴细胞的产生和招募有关【29】。因此有学者提出早期HER2阳性的淋巴细胞为主型乳腺癌女性是否需要使用曲妥珠单抗治疗的疑问，然而目前还没有足够的证据表明，在不使用曲妥珠单抗治疗的情况下，仅靠淋巴细胞为主型乳腺癌自身的肿瘤浸润淋巴细胞产生的抗肿瘤作用能实现更好的无复发生存【14】。 此外，肿瘤浸润淋巴细胞在接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌中作为预测病理完全缓解的生物标志物价值逐步显露【30】。虽然治疗前基线肿瘤浸润淋巴细胞水平与病理完全缓解无显著相关性，但是治疗期间78%的患者肿瘤浸润淋巴细胞水平下降，且减少的程度与治疗反应呈正相关【31】。 PAMELA研究也发现，接受新辅助治疗后第15天的肿瘤浸润淋巴细胞含量比治疗前肿瘤浸润淋巴细胞的基线水平更能准确地预测抗HER2治疗的病理完全缓解【32】。 HER2阳性患者的肿瘤浸润淋巴细胞中CD68阳性细胞所占的百分比目前也备受关注。通常CD68高表达于肿瘤相关巨噬细胞表面。Raphael等【33】检测了52例HER2阳性患者肿瘤浸润淋巴细胞的浸润程度，发现肿瘤浸润淋巴细胞含量与HER2阳性肿瘤的组织学分级呈现出明显的相关性，分级越高，肿瘤浸润淋巴细胞的浸润程度越高。在使用新辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗的淋巴细胞为主型乳腺癌患者中，肿瘤浸润淋巴细胞含量越高、CD68阳性细胞所占比例越少的患者，其病理完全缓解率反而越高，但并不绝对，CD68比例较低也可能与T细胞抵抗有关，与化疗敏感度无关，也许在CD68的基础上进一步加用CD163区分CD68阳性细胞中的不同亚群肿瘤相关巨噬细胞1和肿瘤相关巨噬细胞2，会得到更有意义的结果。 Ⅱ期临床研究CherLOB将121例HER2阳性乳腺癌患者随机分为新辅助化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或曲妥珠单抗＋拉帕替尼3组，使用50基因（PAM50）亚型预测模型进行内在亚型分型，同时纳入了对免疫相关基因的评估，结果发现联合免疫相关基因而非肿瘤浸润淋巴细胞的PAM50对病理完全缓解预测效力超出了固有PAM50预测模型【30】。 5 新型免疫治疗策略的出现与应用 肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌中表现出了强大的预测预后作用，而肿瘤浸润淋巴细胞中的一些细胞成分如PD-1/细胞程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）也在抗肿瘤治疗中被寄予厚望。如今热门的癌症免疫治疗的关键靶点包括免疫检查点抑制剂或拮抗剂，如PD-1/PD-L1抑制剂纳武利尤单抗【34-35】。有研究者发现PD-L1的高表达与较差的生存相关，且该现象在三阴性乳腺癌患者中最明显，同时研究者提出可以将残余病灶中的PD-L1表达用作新辅助化疗后非病理完全缓解患者的预后标志，这突出了免疫逃逸在肿瘤细胞化疗耐药中的重要性，也展示了抗PD-L1治疗在非病理完全缓解患者中的应用前景【36】。Guan等【37】检测了134例侵袭性乳腺癌和31例乳腺纤维腺瘤肿瘤浸润淋巴细胞中PD-L1的表达，发现在激素受体阴性的侵袭性乳腺癌中，肿瘤分级越高，CD19阳性B淋巴细胞的密度越高，提示CD19阳性B淋巴细胞与肿瘤微环境中PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸密切相关。Loi等【38】分析了接受新辅助化疗后三阴性乳腺癌残余灶中的肿瘤浸润淋巴细胞临床和分子特征，并在乳腺癌小鼠模型中将两种靶向药促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶（MEK）抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，发现Ras→MAPK通路的激活可增加三阴性乳腺癌中免疫逃逸发生的可能性，为联合应用MEK和PD-L1抑制剂的临床研究提供了依据。淋巴细胞活化基因3（LAG3）阳性肿瘤内浸润淋巴细胞在雌激素受体阴性乳腺癌中较为丰富，并且是一项独立的有利预后因素，为潜在的免疫检查点联合阻断治疗策略提供了支持【39】。除了热门的PD-1/PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4等免疫检查点抑制剂，放大肿瘤浸润淋巴细胞中为抗肿瘤免疫作出贡献的相关成分的作用，也是近年来免疫治疗研究的热点。Diao等【40】发现对肿瘤局部注射Toll样受体7激动剂SZU101不仅能够产生系统性的抗肿瘤免疫应答，也能激活肿瘤特异性免疫应答，使肿瘤微环境中CD4阳性和CD8阳性细胞比例增加、调节型T细胞比例减少。一项关于胸腺基质淋巴细胞生成素的研究提示胸腺基质淋巴细胞生成素在发病早期阻断乳腺癌发展和转移中能够发挥强大作用，证明了无论是基因还是化学刺激产生的胸腺基质淋巴细胞生成素，都可以通过激活CD4阳性辅助型T细胞2，招募广泛的效应性免疫细胞以更有效地攻击肿瘤细胞，而且短期诱导系统性TSLP可避免严重的过敏反应的发生【41】。 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法免疫治疗通过嵌合抗原受体改造人体内T细胞，赋予T细胞靶向肿瘤细胞表面受体的功能，从而达到清除肿瘤细胞的效果。目前有一些临床研究正在寻找乳腺癌中嵌合抗原受体特异性的合适靶点例如癌胚抗原、酪氨酸蛋白激酶或肝细胞生长因子受体、HER2和黑色素瘤蛋白等，期望通过最小的或者可耐受的对健康组织的毒性作用来实现肿瘤根除【41】。然而由于许多实体瘤包括乳腺癌存在一些对过继性细胞转移治疗的强大障碍，包括对T细胞功能的抑制和T细胞定位的抑制，使得嵌合抗原受体T细胞在乳腺癌中的研究进展缓慢。例如调节型T细胞能够抑制T细胞活性，一项对4种T细胞过继治疗临床研究的分析表明，在对治疗无反应的患者中，外周血的调节型T细胞百分比高于对治疗有反应者。这提示也许肿瘤浸润淋巴细胞中调节型T细胞会影响嵌合抗原受体T细胞治疗的疗效【42】。 表皮生长因子受体在约50%的三阴性乳腺癌中也存在过表达，并且在疾病进展中扮演着不可或缺的角色，NCT00600249研究将表皮生长因子受体拮抗剂西妥昔單抗用于Ⅱ～Ⅲ期的三阴性乳腺癌患者，发现治疗前后肿瘤浸润淋巴细胞中CD8阳性和FOXP3阳性的细胞成分发生变化，但使用与不使用表皮生长因子受体抗体的患者的病理完全缓解差异并无统计学意义【43】。此外，T框转录因子阳性细胞在免疫治疗中的价值也备受争议，它既与不良临床病理学特征相关，又有研究支持它在辅助型T细胞1介导的抗肿瘤活性中有贡献，T框转录因子阳性的多重作用也许可以给肿瘤免疫治疗提供新的策略【44】。 6 总结和展望 多项临床研究已经证明肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的肿瘤病灶中所占百分比越高，患者的预后越好，但患者使用曲妥珠单抗治疗后肿瘤浸润淋巴细胞百分比与预后的关联消失。此外，肿瘤浸润淋巴细胞浸润程度较高的淋巴细胞为主型乳腺癌也表现出其特有的一些特征，但肿瘤浸润淋巴细胞并非单一种类细胞。如何标化不同程度浸润的肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤浸润淋巴细胞内部各种细胞的组成比并在此基础上建立乳腺癌预后预测模型，指导化疗、内分泌治疗和靶向治疗的联合使用，是今后需要进一步研究和分析的方向之一。此外，也有学者认为肿瘤浸润淋巴细胞中的细胞亚群在不同肿瘤中发挥的作用有差异【45】，因此复杂的内部细胞成分，对研究者来说既是挑战也是机遇，基于肿瘤浸润淋巴细胞中不同细胞在乳腺癌中的免疫调控机制，寻找适合乳腺癌免疫治疗的新靶点和新策略，有望改善乳腺癌尤其是恶性程度相对较高的三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌亚型的预后。 参考文献 Siegel R L, Miller K D, Jemal A. 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