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2019年3月25日，美国乳腺外科医师学会和肿瘤外科学会《肿瘤外科学报》在线发表大英帝国勋爵、英国医学科学院院士、美国医学科学院院士、美国德克萨斯大学分子细胞肿瘤学教授、门罗·杜纳韦·安德森癌症中心乳腺肿瘤内科教授、他莫昔芬之父维吉尔·克雷格·乔登将于美国东部时间2019年3月30日上午9:45～10:15发表的肿瘤外科学会（SSO）2019年年会（SS2019）美国癌症学会基础科学演讲。  20世纪60年代，随着非类固醇抗雌激素药物的发现，创造了一系列新的临床治疗方法；不过，当时细胞毒性化疗仍为治疗所有癌症的首选方法。抗雌激素药物一直被作为治疗罕见病的孤儿药，直至1971年美国国会通过《国家癌症法案》修正案，使得实验室创新基础研究结果能够造福患者临床治疗。 他莫昔芬属于选择性雌激素受体调节剂，此类药物对于不同器官，具有不同的上调（激动）或下调（拮抗）作用，进而选择性作用于特定靶器官。1962年，美国化学家为了开发避孕药，首次合成他莫昔芬。他莫昔芬最初被作为雌激素抑制剂，但是后来被发现可以刺激排卵，而无任何避孕作用。 1947年，乔登于生于美国，随后全家移居英国，1965年进入英国利兹大学，攻读药理学博士学位期间，开始研究抗雌激素药物的结构活性，并遇到了他莫昔芬的专利持有人亚瑟·沃波尔。1972年，乔登作为访问学者前往美国伍斯特生物医学研究基金会，开始研究他莫昔芬对乳腺癌雌激素受体的阻断作用。 1980年，乔登加入威斯康星大学综合癌症中心，对他莫昔芬进行了广泛的研究，解决了他莫昔芬的诸多生物学问题，包括他莫昔芬对骨密度和心血管代谢的影响。他莫昔芬用于化学预防的问题之一就是抗雌激素药物可能增加骨质流失和动脉粥样硬化，乔登通过他莫昔芬和雷洛昔芬的实验室研究表明，非类固醇抗雌激素药物维持了骨密度。随后，乔登通过威斯康星大学综合癌症中心的临床研究成功证实，绝经后女性长期服用他莫昔芬并未引起骨密度降低或胆固醇升高。此外，乔登还研究了他莫昔芬长期治疗的获得性耐药、代谢和生长因子调节作用。这些研究结果，最终将他莫昔芬转化为雌激素受体阳性乳腺癌的长期辅助治疗药物，并且成为第一个癌症化学预防药物，目前已被列入世界卫生组织基本药物标准清单。不过，乔登通过实验室研究还发现，他莫昔芬也可促进子宫内膜癌的生长，该结果已被转化为临床治疗的改变。 目前，美国食品药品管理局（FDA）已经先后批准了五种选择性雌激素受体调节剂：他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬、奥培米芬，均起源于威斯康星大学综合癌症中心。选择性雌激素受体调节剂能够通过打开或者关闭女性体内不同部位的雌激素受体，从而治疗多种疾病，为女性的医疗卫生带来了一场革命。 Ann Surg Oncol. 2019 Mar 25. [Epub ahead of print] The SERM Saga, Something from Nothing: American Cancer Society/SSO Basic Science Lecture. Virgil Craig Jordan. Dallas/Fort Worth Living Legend Chair of Cancer Research, Department of Breast Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, USA. BACKGROUND: The discovery of nonsteroidal antiestrogens created a new group of medicines looking for an application; however, at the time, cytotoxic chemotherapy was the modality of choice to treat all cancers. Antiestrogens were orphan drugs until 1971, with the passing of the National Cancer Act. This enabled laboratory innovations to aid patient care. METHODS: This article traces the strategic application of tamoxifen to treat breast cancer by targeting the estrogen receptor (ER), deploying long-term adjuvant tamoxifen therapy, and becoming the first chemopreventive for any cancer. Laboratory discoveries from the University of Wisconsin Comprehensive Cancer Center (UWCCC) are described that address a broad range of biological issues with tamoxifen. These translated to improvements in clinical care. RESULTS: Tamoxifen was studied extensively at UWCCC in the 1980s for the development of acquired resistance to long-term therapy. Additionally, the long-term metabolism of tamoxifen and regulation of growth factors were also studied. A concern with tamoxifen use for chemoprevention was that an antiestrogen would increase bone loss and atherosclerosis. Laboratory studies with tamoxifen and keoxifene (subsequently named raloxifene) demonstrated that 'nonsteroidal antiestrogens' maintained bone density, and this translated into successful clinical trials with tamoxifen at UWCCC. However, tamoxifen also increased endometrial cancer growth; this discovery in the laboratory translated into changes in clinical care. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) were born at UWCCC. CONCLUSIONS: There are now five US FDA-approved SERMs, all with discovery origins at UWCCC. Women's health was revolutionized as SERMs have the ability to treat multiple diseases by switching target sites around a woman's body on or off. DOI: 10.1245/s10434-019-07291-1
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