【原】CNS推荐：寻找到具有广谱抗癌效果的小分子抑制剂

作者：解螺旋.大厨

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导语

肿瘤的生长和维持主要在于绕过了细胞凋亡，促生长蛋白----髓样细胞白血病因子1（MCL1）在众多肿瘤中高表达。针对MCL1设计的靶向药物，具有很高的抗肿瘤广谱效应。

原文标题：The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models

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摘要

肿瘤的生长和维持主要在于绕过了细胞凋亡，促生长蛋白----髓样细胞白血病因子1（MCL1）在众多肿瘤中高表达，但是针对这一蛋白设计的靶向小分子化合物，却一直未成功。

在这篇文章里，作者筛选到了一个小分子化合物S63845，该化合物可以与MCL1的BH3结合区域结合，并具有高度特异性和亲和力。进一步分子机制研究表明，S63845几乎可以杀死一切依赖于MCL1表达的的癌细胞，包括众多的骨髓瘤、白血病和淋巴瘤细胞等，其主要原因在于激活了依赖于BAX/BAK的线粒体凋亡通路。

体内实验表明，单一的给予S63845，治疗多种癌症，该化合物的安全剂量范围较广；此外，该药无论是单独作用还是与其他抗癌药物联合使用，都表现出良好的杀伤效力。由此可见，针对MCL1设计的靶向药物，具有很高的抗肿瘤广谱效应。

论文解析

第一步，根据MCL1蛋白质结构进行可能的靶向药物设计，并基于核磁共振的片段筛选法进行高通量筛选，获得小分子化合物S63845。并通过简单的体外实验，初步证明该化合物在肿瘤细胞中能够促进细胞凋亡，并且起作用的可能分子机制在于激活BAX/BAK信号通路。

 

第二步，在常规肿瘤细胞系检测的基础之上，在血液系统肿瘤中进行S63845的体外和体内杀伤能力验证。

 

第三步，在第二步的基础之上，针对白血病的某个亚型AML，检测S63845的体外和体内杀伤能力，并对该药对正常细胞，尤其是造血干细胞的影响进行了检测，基本无影响。

 

第四步，检测S63845在实体瘤中的杀伤能力。

 

最后，对S63845在体内应用时的安全给药剂量范围和最佳给药剂量进行了摸索。

大厨点评一二

本文几乎是目前所有做肿瘤研究的基础研究人员和临床医生进行抗肿瘤研究的标准式范文：基本囊括了多种方面，包括如何针对靶向蛋白进行药物设计并筛选。

在此基础之上，选择最简单的细胞模型，即肿瘤细胞系进行功能验证，并深入挖掘可能的分子机制，最后将筛选得到的小分子化合物在不同的肿瘤细胞中全过一遍，好比大家所熟知的神药----二甲双胍。

当然，本文的数据是十分详实和丰富的，如最后一幅图涉及到的数据，我们很多人在研究初期或者在投稿的早期都忽略，但是审稿人很喜欢提的问题，那就是安全性，或者说药物的副作用是什么，你必须给个答案，如果一切都OK，那么就顺利发表文章，并提前做好专利申请，接下来就开始跟药企合作谈判，进行专利转让，然后再基于此申请新的基础或临床课题，进行临床试验，等等啦。欣欣然，走到了转化医学的康庄大道。