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作者：解螺旋.子非鱼 如需转载请注明来源：解螺旋·医生科研助手 对药物研发而言，临床试验就是新药真正走向市场的最后一道关卡，稍不留意就可能前功尽弃、甚至让新药胎死腹中。其实，很多大药厂如辉瑞、罗氏、GSK等都已经历过“无数次”这样的“惨痛”。现在小鱼整理了全球失败的临床试验TOP13，带大家看看今年挂在审批路上的那些药物。  1、Ad-RTS-hIL-12  Ad-RTS-hIL-12是由美国生物生物科技公司Ziopharm Oncology研发的胶质瘤基因治疗药物，它是通过向患者脑部肿瘤直接注射基因治疗药物Ad-RTS-hIL-12并结合口服Veledimex，来控制促免疫炎症因子IL-12表达，以此调节抗肿瘤免疫反应进而达到治疗脑胶质瘤的目的。 在该药物的I期临床试验中，该药物分为两种剂量组：20mg和40mg。然而目前已有三名脑癌患者在开始接受该药物后，因颅内出血而死亡。Ziopharm公司经分析后认为患者的死因与药物无关，因为晚期复发性脑癌患者本身在医学上非常脆弱。因此该试验的患者招募工作仍在继续进行，而下一阶段的行动将由该公司内部安全评审委员会讨论决定。 2、Algenpantucel-L Algenpantucel-L是NewLink Genetics公司研发的胰腺癌免疫治疗药物，它通过克隆鼠、猪的ɑ1, 3-半乳糖基转移酶基因并将其转入人的胰腺癌细胞，使其在细胞膜表面进行表达（人体中该酶失活，膜表面无该表位），而后利用人体内存在的针对该表位的天然抗体和NK细胞杀伤肿瘤，为肿瘤基因治疗开辟新的途径。 5月10日，该胰腺癌治疗药物的III期临床试验（代号为IMPRESS）也传来坏消息，722例行胰腺癌切除术的患者分别接受Algenpantucel-L+标准治疗或只接受标准治疗，结果发现Algenpantucel-L组的存活时间要少于标准治疗组（27.3 vs 30.4个月）。且长期生存数据无显著差异，受试组和对照组的3年生存率分别为42.1%和41.4%，4年生存率分别为32.7%和32.6%。 3、Birinapant SMAC是存在于线粒体并调节细胞凋亡的蛋白质，而生物技术TetraLogic公司研发的Birinapant是一种有效的SMAC类似物，可通过调节抗凋亡蛋白质而达到治疗癌症效果的药物。 而澳大利亚的科学家发现当Birinapant与抗病毒药物恩替卡韦（entecavir）结合使用时，可以Birinapant单独给药2倍的速度清除HBV感染。然而，由于该药物在临床II期试验中可导致患者颅神经麻痹，即出现视力下降、面部麻木、吞咽困难等症状，因而试验宣告失败。 4、Fel d 1 猫过敏症是较为常见的过敏症之一，研究发现猫的唾液、飞沫和皮毛屑中含有一种蛋白质“Fel d 1”，在接触到患者后会引起患者免疫系统生成大量组胺，进而引发过敏症状给患者带来很大的困扰。 而Circassia制药公司以此研发的Fel d1-SPIRE临床III期研究遇到了不少的挫折。在试验中，受试患者分别接受Fel d1过敏原肽和安慰剂的处理，但是两组在减少过敏症状和使用救援药物的剂量上并没有显著性差别。 5、Fispemifene  该药物是Apricus Biosciences研发的用于治疗男性继发性性腺机能减退和性功能障碍的选择性雌激素受体调节剂（SERM）。 在进行IIB临床试验的研究发现，该药物在增强男性勃起功能和改善性欲低下方面与安慰剂组并没有明显改变。因而，该公司果断的立即结束了所有Fispemifene药物的临床研究，并将其资金和资源应用其他候选药物的研究。 6、Galeterone 美国生物公司Tokai开发的抗前列腺癌药物Galeterone在进行III期临床试验时被数据监察委员会提前终止。因为这个临床试验比较了该药物与现有成熟的雄激素受体拮抗剂Xtandi对转移前列腺癌患者的生存期有无改善，结果Galeterone的效果并未能超过Xtandi。 目前，因Galeterone是Tokai唯一在临床阶段的资产，所以这个失败令Tokai股票暴跌80%到1.1美元。Tokai两年前上市时股价为15美元。 7、Isunakinra（EBI-005） Eleven Biotherapeutics研发的药物Isunakinra (EBI-005)是一种新型局部用白细胞介素1（IL-1）受体阻断剂，用于眼表炎症疾病的治疗。而该公司于1月15日宣布该药物在用于治疗过敏性结膜炎的Ⅲ期临床试验未达首要终末指标。 8、JCAR015 Juno的CAR-T免疫治疗方法JCAR015的临床II期试验曾因造成多人死亡而被FDA叫停。但此时，Juno宣称导致患者死亡的主要原因是化疗药物氟达拉滨，在后续的研究中他们会改进化疗的方法，死亡案例应该不会再出现。 但当Juno再次开展临床试验后，又有两名患者死于脑水肿，因而这次Juno主动终止了JCAR015的临床II期试验。此消息一出，朱诺的股价重挫30%以上。 9、Solanezumab Solanezumab是Lilly公司研发的一种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体药物。该药物一直被业界寄予厚望，然而2013年两次III期临床研究的失败，不仅在业界引起了极大的震动，甚至一度动摇了“阿尔兹海默病是由β淀粉样蛋白导致的”主流理论。 2015年礼来在认真分析这两次III期临床试验后重新开启了Solanezumab第三个III期临床试验，但遗憾的是依据阿尔茨海默病认知评估量表分析，Solanezumab给轻度阿尔茨海默病患者带来的认知衰退减慢，与安慰剂带来的结果没有显著差异。 10、Rintega 3月7日Celldex Therapeutics发布关于脑癌疫苗RintegaIII期临床试验的坏消息。745例完成基础治疗（肿瘤切除后光疗和化疗）的新确诊EGFRvIII阳性的胶质母细胞瘤（GBM）患者随机接受Rintega+化疗或只接受化疗，结果发现Rintega虽然使死亡风险降低了1%，但中期分析结果显示Rintega治疗组的中位生存期（OS）甚至略短于对照组（20.4 vs 21.1个月）。受此不利消息影响，Celldex的股价从8.19美元直接跌至3.79美元，跌幅超过50%。 11、Opdivo (nivolumab) Bristol-Myers Squibb开发的Opdivo纳武单抗是一种作用于T细胞、祖B细胞和巨噬细胞表面受体PD-1的抑制剂，用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。 该公司开展的有关Opdivo的III期临床试验CheckMate -026旨在评估Opdivo单一疗法作为一线药物治疗肿瘤表达表达PD-L1≥1％晚期NSCLC患者的治疗效果。但该公司在8月5日中宣布在临床实验中，肿瘤表达PD-L1≥5％的NSCLC患者生存期并没有得到明显改善。 12、RSV F 呼吸道合胞病毒感染（RSV）是一种传染性病毒疾病，可致使婴幼儿和老年人产生严重呼吸感染疾病。至今尚未有能够预防该病的疫苗，仅有的治疗药物（帕利珠单抗和利巴韦林）也存在着极大的缺陷。 但Novovax公司研发的呼吸道合胞病毒感染疫苗RSV F（RSV F蛋白重组纳米微粒疫苗）尽管在60岁及以上RSV老年患者的II期试验中获得了优异表现，但是在III期临床实验中（招募了11856名受试患者）均未达到临床主要终点和次要终点，既没有减轻RSV的临床症状，也没有降低RSV的感染率。因此该药物的临床试验于9月15宣告失败。 13、Zydelig（idelalisib） 吉利德科技公司旗下的抗癌药Zydelig是一类磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）口服抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）和滤泡性B细胞非霍奇淋巴瘤（FL）。 然而，3月8日，欧洲药物机构（EMA）对吉利德发出一则警告，指出其在与其他抗癌药物联用后，致使CLL和FL受试患者出现了较为严重的不良反应和感染。随后，3月14日FDA也发布一则关于Zydelig致死性事件的安全警告，并对医疗人员发出了警示，而对于临床试验中致死人数并未做详细披露。因此吉利德已中止了Zydelig在欧洲的6项临床试验。 参考文献：Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2016 |
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