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作者：子非鱼 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 众所周知，每个新药从最初的实验室研究走到最终摆放到药柜销售，总是要经过一个漫长的充满九九八十一难的严格审查过程。这期间不知要面临着多少次动物实验和人类临床试验的种种刁难，稍不留意就会前功尽弃，使得新药分分钟胎死腹中。 好不容易，费劲千辛万苦跨过了小鼠动物实验这道坎儿，却仍然迈不过人类临床试验这座火焰山，研究者们不得不铩羽而归，或重新开始，或另辟蹊径，这其中各种心塞真是不足与外人道也。这不2型糖尿病药物就在临床转化过程中屡屡碰壁。 对此，科研者们是二丈和尚摸不头脑。若论亲缘，除了价格昂贵的黑猩猩外，就数小鼠的全基因组序列和人类相似度最高，且遗传性状相对稳定，又没有个体差异。就此来看，能顺利通关小鼠动物实验的糖尿病药物，没道理会如此悲催的跳进人类临床试验失败的大坑呀？！ 然而，理论很丰满，现实却很骨感。被失败的临床结果啪啪打脸的研究者，怀着不甘与好奇，捂着肿的老高的脸颊，誓要挖掘出隐藏此现象之后的真相。功夫不负苦心人，瑞典隆德大学和伦敦国王学院的研究者总归是发现了糖尿病药物临床转化总失败的背后真凶。 说到底，这分明就是G蛋白-偶联受体（GPCRs）在作怪！而提及这个庞大的细胞表面跨膜受体家族GPCRs，细胞内可是无人不知，无人不晓。 胞内各大明星信号通路（cAMP/PKA信号通路、Rho信号通路、NFkB信号通路和Jak/Stat信号通路等等）内均可以见得到它们的身影。该受体家族中的每一个成员都可通过精细的调整来对特定的分子信号作出反应，进而调节细胞的多种生命活动及生理过程。 也正是因为GPCRs在细胞内拥有着绝对的话语权，它们与糖尿病、心脏病、肿瘤等重要疾病可以说是有着千丝万缕的关系，可以说是牵一发而动全身。因而针对GPCRs所研发的各类药物也如雨后春笋，纷纷出现，据估计大约有40%的现代处方药都是针对这种受体类型的。 那么此次针对GPCRs的糖尿病药物在临床试验中的忽然“失灵”，想来肯定又是GPCRs家族出了什么幺蛾子了吧！果不其然，研究者发现小鼠和人类的胰岛素生成β细胞上的GPCRs并不匹配，存在着很大差异，即有些小鼠胰岛细胞表达的受体分子，在人类胰岛细胞上并不存在。 这就意味着一种用于刺激或抑制特定受体的药物，在小鼠体内可能会导致胰岛素分泌增加，但可能对人体是没有任何影响的，甚至还可能导致不健康和糖尿病的症状。 他们在系统地比较两种实验室小鼠的胰岛和非糖尿病人体器官捐献者的胰岛细胞的G蛋白偶联受体mRNA的表达后，发现A3型受体ADORA3只在小鼠胰岛中表达，而A3受体激动剂MRS 5698只能抑制小鼠胰岛细胞进行葡萄糖诱导的胰岛素分泌，对人类胰岛细胞却没有影响。 同样，编码甘丙肽（Galanin）受体亚型GAL1（GALR1），GAL2（GALR2）和GAL3（GALR3）的mRNA在小鼠胰岛细胞中呈高丰度表达，而在人类胰岛细胞表达水平较低，所以甘丙肽只会抑制小鼠胰岛细胞分泌胰岛素。 相反，SST1受体（SSTR1）仅在人类胰岛细胞中大量存在，而其选择性激活剂CH 275可以抑制人类胰岛素分泌过程，而不会影响小鼠胰岛素分泌过程。 研究者还发现，即便是不同品系的小鼠，其胰岛细胞表达的GPCRs也是存在差异的，这可能对糖尿病小鼠动物模型的选择产生一定的影响。 另外，小鼠和人类胰岛细胞也存在一些共同表达的GPCRs，比如GLP1R、FFAR1、CASR, GPRC5B, GPR119, F2RL1等，均可成为潜在的糖尿病治疗的药物靶标。而其他高表达的人类胰岛GPCRs，如ADGRG1（GPR56）,LPHN1, ELTD1为治疗糖尿病提供了进一步分析的空间。 总之，这项比较性研究对于正在寻找新的糖尿病药物以及要通过小鼠实验验证实验的研究者来说是非常有用的。且文章中，研究人员还对小鼠和人类的GPCRs进行详细的绘制，并对其中所有的差异和相似点进行准确的描述，希望以后有关糖尿病的药物测试能变得更加精确。 参考文献： 1.A comparative analysis of human and mouse islet G-protein coupled receptor expression（DOI: 10.1038/srep46600） 2.http://www./we-now-know-why-some-diabetes-drugs-work-in-mice-but-totally-fail-in-people
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