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载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 1968年，分子生物学家James Watson出版了关于DNA结构发现的回忆录《双螺旋》(the Double Helix)，让保守的科学传记界为之振奋！它前所未有的风格同样震惊和愉悦了读者，并改变了很多人对科学的看法。一场胜利者获得诺贝尔奖而失败者一无所得的科学竞赛就此拉开序幕。 而50年后，结构生物学家、诺贝尔奖得主、英国皇家学会主席Venki Ramakrishnan向我们娓娓道来自己关于核糖体研究的马拉松故事。他从一开始就意识到，尽管今天大多数人至少有一个模糊的概念：DNA是基因信息的载体，核糖体却几乎没有记录。 然而，如果没有核糖体，我们所认识的生命就不会进化。每一个活细胞都包含着数以百万计的这些复杂结构，每一个都由一个大大小小的亚基组成，包含了几十种蛋白质和长长的RNA链。它们本身就是蛋白质工厂，每个核糖体沿着信使RNA分子工作，读取DNA编码的遗传指令副本。在此指导下，核糖体组装蛋白质链，然后漂浮起来，完成构建和运行身体的工作。 1978年，Ramakrishnan开始研究核糖体时就已经明白这一点，但正如他所写道：“我们却不知道它究竟是如何完成制造蛋白质的复杂步骤，一个都不知道。”核糖体的研究竞赛重新被定义为一个复杂的机器，许多工作部件还需解密。 其实，出生于印度的Ramakrishnan原本学习的是物理学，1971年他在雅典攻读研究生学位，提交论文时惊人地转向了生物学。在这个他一无所知的领域，他仅凭借生物学家Peter Moore与人合著的《科学美国人》(Scientific American)的一篇文章，就选择了核糖体为研究对象。 在《基因机器：解密核糖体》（Gene Machine: The Race to Decipher the Secrets of the Ribosome）一书中，他也深思熟虑地将自己的研究轨迹嵌入了一种更广泛的思考之中：科学家应该如何做选择和决定？这些决定导致什么样的成功或失败？如何努力解决复杂的科学问题？ 事实证明，Ramakrishnan的抉择是正确的。没过几年，他就踏上了创业之路，来到了耶鲁大学摩尔实验室做博士后研究。理解核糖体的唯一方法是在单个原子的分辨率下解决它的三维结构。Ramakrishnan在x射线结晶学方面重新接受训练，这是结构生物学家的首选技术。 在这方面，结构生物学家们面临着几乎不可能的挑战，包括使松软不规则的蛋白质形成晶体，并用x射线轰击；从结构解体前的辐照晶体中获得衍射图样；解决一直存在的“相位问题”，即x射线波峰与波谷强度相同所引起的衍射图样的不确定性。最终，软件会以足够高的分辨率生成电子密度图，来“看到”单个原子。 对于大而复杂的核糖体，不同国家的许多研究团队先后或同时研究了这些问题。“科学家之间的合作或竞争取决于他们自身的利益。”Ramakrishnan说，“竞争可以有利于科学，即使对科学家来说不是那么好。” 到1995年，世界上有四个小组在激烈竞争中，其他几个小组提供关键技术来改进结晶或定位原子。核糖体领域公认的创始人是以色列晶体学家Ada Yonath，也是后来与Ramakrishnan共享诺贝尔奖的科学家之一。她和同事在1980年发表了第一个成功的核糖体亚基的结晶。Ramakrishnan后来也写道，核糖体是不同的，而事实是，多年来并没有在实际结构上取得明显的进展。 1999年，Ramakrishnan搬到了结构生物学的圣地，英国剑桥的分子生物学医学研究理事会实验室，这个实验室的科学家已经获得了七项诺贝尔奖。该机构目前已拥有11个成员国，超过了一些科学上先进的国家。Ramakrishnan专注于核糖体中较小的亚基，它在较大的亚基组装蛋白质之前解码mRNA。 到2000年，他和他的同事们已经解决了它的结构问题，并与耶鲁大学的Thomas Steitz团队并驾齐驱，Ramakrishnan不再是从前的门外汉，他被推到了聚光灯下。 2009年，时机确实到来了，核糖体研究的诺贝尔奖正在公开讨论中。该奖项的潜在竞选者多达六人，但只能通过三种方式进行分配。James Watson曾两次告诉Ramakrishnan，他不介意不在三人之列。最终，Ada Yonath、Ramakrishnan和Thomas Steitz共同获得了当年的诺贝尔化学奖。 当然，Ramakrishnan的《基因机器》中描述的工作更为真实激烈，为我们展示了一个人性化的科学界，充满了勤奋工作和卓越的洞察力，生物学家走向诺贝尔奖的途径。破译核糖体结构的竞赛，在我们面前生动展开。在他的叙述中，科学变成了一部有好有坏角色的戏剧，竞争和合作似乎是不可分割的，而这也就是客观的科学世界。 参考文献： https://www./articles/d41586-018-06138-1 |
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