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“董鉴”是萌董董的特别栏目~带你了解生物医学里那些有趣的事。 解螺旋公众号·陪伴你科研的第1973天 幽门螺杆菌（Hp）作为细菌界的一员，素来以奇葩闻名于世。胃，这个原本让细菌界闻风丧胆的“毒区”，对于Hp而言，仅仅是个极其豪华的大开间，住的可是分外踏实。它之所以能如此猖狂，全凭借一件雨衣（氨气）和一辆跑车（鞭毛）。氨气让酸雨对它退避三舍，鞭毛让它快速穿过胃酸，抵达安全地带（胃上皮）。胃上皮遇到了它，就像是贴了一张狗皮膏药，随便胃任意蠕动，就是甩不脱它。于是乎，胃就这样被幽门螺杆菌给霸占了。然而，这还不是Hp最引以为豪的事情。它最大的能耐，莫过于数千年里在胃里暗搓搓的搞破坏，却不被人所知晓。虽然据了解，早在5200年前，科研者就已在木乃伊和阿尔卑斯冰人的胃里面发现了Hp的踪迹，但Hp真正因伤胃而曝光于人前却是在1982年。Hp这个幕后boss之所以如此隐蔽，起初是因为科研者曾经一度认为，胃这个酸度值Max（PH：0.9~1.8）、对生命极不友好的部位，是不会有细菌存在的。老实说，胃里是否有菌，一直是有争议的。以前，也不乏有科研者火眼金睛在胃里发现了Hp的踪迹，但究竟为何科研者仍是言之凿凿，认定胃里无菌呢？原来1954年，美胃肠病专家Palmer在研究了1180例胃病患者的胃粘膜标本后并未发现螺旋菌的存在，且认为胃酸的存在导致胃部不会有细菌生长。同时，他还指出，既往论文报道的人体胃部有螺杆菌存在都是因为标本受到了污染，其污染菌主要来自于口腔的污染菌或溃疡组织腐烂后滋生的细菌。因着资深专家和权威期刊的背书，胃病是由自然衰老导致的疾病，就逐渐成为了医学界的共识。这也致使此后的20年里，几乎没有人再专注于胃部细菌的研究。直至电子显微镜的研制成功，患者胃中的微生物才得以一窥究竟。于是，不信邪的人就出现了，而他就是胃溃疡真凶Hp的发现者Barry Marshall。上帝造物时总有不公，在智商上就是会有少数人远远领跑，而Marshall就是这个领域的幸运儿。他天资聪颖，好奇心旺盛，自小就是“别人家的孩子”。因被神秘的人体吸引着全部的目光，Marshall果断放弃了理工科，而选择了医学。虽说兴趣是最好的老师，但选择了心仪专业的Marshall并未能延续中学时代的学霸神话......一入医学深似海，从此休闲是路人。医学类课程繁重，且难度不小，仅一年时间班上就有一成学生被淘汰。而Marshall因将更多时间放在探索未知事物上，成绩仅维持在及格线之上，只处于刚好不被踢出局的安全区。不过，学医过程中，最让Marshall头疼的，还属“神秘莫测”的胃溃疡。除了主流病因——情绪压力和胃酸异常分泌外，还有10多种不同的假说，且每个假说都语焉不详、证据不足，其难度指数可媲美无字天书。所以在当时，胃溃疡的治疗难度不亚于现在的癌症，只能尽量的用止酸剂来预防和缓解胃溃疡，但都收效甚微。面对胃溃疡，人们束手无策。唯一的治疗方法就是将患者胃溃疡的部位手术切除后，再重新与肠道相连。但这种粗暴、极端的方法并不一定能治好顽劣的胃病。即使症状有所缓解，也会反复发作让人痛不欲生。就算被治好，仍有25%几率演变成胃瘫痪，从此食欲不振，彻底告别美食。Marshall当时便暗暗发誓，定要在有生之年找出彻底解决此病状的方法。1981年，Marshall在Royal Perth医院进行住院医师规范化培训。在这里，他邂逅了自己一生的好基友&学术伙伴——优秀的病理科医生Robin Warren。两年前，Warren曾意外的发现，胃炎患者的胃粘膜胃黏膜活体标本有体长约3um的细菌存在。不过，因无真人病例去证实，当时几乎所有人都认为该结果是标本被污染所导致的，胃里有菌不过是无稽之谈罢了。眼看着Warren的发现就要成为一纸空文，一个转机来临了。而这个转机让Marshall和Warren一拍即合，并认为是时候要把造成胃溃疡的真凶给揪出来了。1981年，Marshall轮转到胃肠科时，接收了一名难治性腹痛患者，胃镜检测胃粘膜充血发红，胃粘膜活检中发现大量螺杆菌。于是，他和Warren说服了该患者的主治医生，对该患者应用口服杀菌剂四环素治疗14天。治疗结果让人惊喜，患者慢性腹痛完全好转，复查胃镜时细菌已被清除。Marshall和Warren即刻意识到，也许胃溃疡就是由细菌产生的。Barry Marshall（左） 和 Robin Warren（右）的工作照（1984年）不过，单独的个例还说明不了任何问题，他们又收集了100例胃炎病人的胃粘膜活检样本，发现这些样本的细菌检出率高达90%！而且经过内窥镜检查后，他们还发现所有的十二指肠溃疡病人胃内部都有这种细菌！但这还仅仅是刚开始，因为要证明某病原体导致某疾病，依据科赫法则，他们还需要在体外分离培养出这种细菌。为了模拟胃内部的环境，他们采用了微氧培养的方式来分离细菌，结果提了34个标本均是一无所获。屡屡失败，让Marshall有些动摇，难道之前的诸多观察真的只是个巧合么？不过，他始终没有放弃。就这样到了1982年复活节，不死心的Marshall在放假前再次对一位十二指肠溃疡的患者进行了胃粘膜组织取样和培养。许是打击太多，Marshall随意地将其丢在实验室，就回去过节了。6天小长假回来后，Marshall惊喜地发现细菌培养本上竟然长了一个菌斑！他这才明白，以前之所以分离不出细菌，是因为培养时间还不到。随后，他又培养了100个样本，其中，有34个都出现了细菌，11个培养成功。这就是人类历史上第一次培养出幽门螺旋杆菌（1983年得以正式命名，菌株培养编号为NCTC11637）。Marshall和Warren激动万分，以为终于可以搞个大新闻了，功成名就的时候终于到了。他们兴奋地将这些发现撰写成文，并提出了胃溃疡和胃癌是由这种细菌造成的假设，并迫不及待将论文投递给了澳大利亚的消化年会（据说其论文通过率高达90%）。谁料，当时审稿人只是扫了一眼这篇“离经叛道”的论文，就将其拒之门外了。毕竟，在当时的环境下，说胃溃疡是由细菌导致的，就相当于说地球是方的一样，简直是胡扯！而且由于Marshall资历不够，兼之结论过于耸人听闻，在医学会议上总是有人谴责他为“骗子”和“江湖郎中”。相比于论文被拒，这种谴责声更让Marshall气愤不已。明明自己的研究有理有据，令人信服，怎么总是被他人弃如敝履？！资历轻又怎么了？！青年科研者也有尊严！！核心期刊也要讲基本法！！于是，心有不甘的Marshall给文章添加了新的内容，发给了世界上著名医学杂志Lancet。经过 1 年多的评审和讨论，The Lancet 杂志终于在 1984 年刊登了 Marshall 和 Warren 那篇石破天惊的论文——至此，“幽门螺杆菌（Hp）可能是胃病的病原体”的观点才正式为世人所知。然而观点被人了解，和被广泛承认还差的很远。直到20世纪80年代末，Marshall把他的观点讲给别的医生听时，别人都还是哄堂大笑，觉得他在胡说八道。Marshall下定决心要狠狠地打这帮人的脸，真正证明自己的理论。可谁料他在研究中，却也遇到了前所未有的挑战——他无法感染动物模型。实际上，感染感染幽门螺杆菌并不一定会让携带者发病，有的人一生带菌，但却不会出现任何症状。而一次又一次动物模型研究的失败，也让Marshall意识到，他急需一个有效的人体试验对象，来验证自己的科学假说。正所谓，我不入地狱，谁入地狱。Marshall把自己当成了“小白鼠”的最佳人选。1984年，Marshall先是做了胃镜实验，证明自己的胃是正常的。随后在一个早上，他在吃了几片可以抑制胃酸分泌的Cimetidine后，走进实验室，将掺有从病人胃里取出的细菌培养液一饮而尽。所有人都被他的举动惊呆了！几天后，Marshall“如愿以偿”地得了胃炎，呕吐、口臭、冒冷汗、进食困难等症状接踵而至。直到10天后，Marshall才拖着沉重的身体跑到病理学实验室进行检查。他发现自己的胃里，充满了幽门螺杆菌，感染非常严重。尽管身体十分虚弱，但他的精神却也如同疾风骤雨般极为亢奋:“我成功地被感染了，这证明了我的观点！”然而，病状的严重程度已经不容许他庆祝，必须尽快治疗，否则将危及性命。好在机智的Marshall早就留有一手，虽然他吞下的细菌来自一位重症胃溃疡病人，但在这之前这位患者就被已经被抗生素疗法治好了。所以Marshall很有把握，自己也能逢凶化吉。Warren博士配合他，采集完所有数据，继而立时用同样的疗法进行治疗，很快Marshall的症状便有了好转。他原以为，另一个时代即将降临，可是没想到事情总没有想象中那么顺利。基于当时的国际惯例，止酸剂是治疗胃病的主流药物，且占有30亿美元的庞大市场，不少厂家都依靠止酸剂来获取巨额利润。Marshall的研究无疑是触碰了厂家的核心利益，所以厂家对临床试验的不支持，甚至打压，都让这项研究在长达数十年的时间里无人问津。直至1994年，美国立卫生研究院NIH召开了一项大会，才算是正式承认了90% 以上的十二指肠溃疡和 80% 以上的胃溃疡均由幽门螺杆菌引起，必须用抗生素予以治疗。2005年，Marshall和好基友Warren终于荣获了诺贝尔医学奖，而这距离他们发表第一篇论文已经过去21年了。虽然与其他诺奖成果相比，幽门螺杆菌的发现技术含量不算高。但这项发现，却真实地改变了一类疾病的治疗。而他们20多年来的坚持，也造福了数以亿计的患者。回想过去那一杯细菌，Marshall心中只有两个字——值了！获得诺贝尔奖的Marshall和Warren兴奋地击掌这时，Marshall终于光明正大地拿出了那封被消化年会给予的拒绝信，挂在西澳大学办公室最显眼的一面墙壁上，纪念曾经那段不被理解的时光。参考资料： http:///2010/mar/07-dr-drank-broth-gave-ulcer-solved-medical-mystery/ https://www./article/161188/ https://www.sohu.com/a/224827246_100102606 http://www.sciencenet.cn/skhtmlnews/2017/4/3568.html?id=3568  《科研逻辑方法论》训练营限时开启报名啦本训练营用诙谐风趣、通俗易懂的语言，带你开启基础科研知识体系的大门，点下“在看”，多根头发
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