【RCC文献月评-5】专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

zjshzq 2020-08-27

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本期汇总了2020年7月发表的热点高水平研究，围绕肾癌治疗进展、分子检测、真实世界数据和预测指标等相关内容展开，特别邀请中山大学附属肿瘤医院董培教授为我们带来深入解读。

董培教授

中山大学附属肿瘤医院泌尿科

博士，副主任医师，硕士研究生导师

美国哈佛大学医学院联合培养博士研究生，国家公派留学奖学金全额资助。2016.3-2017.3挂职普宁市人民医院副院长，任全国肿瘤多学科诊疗委员会委员，中国临床肿瘤学会青委委员，广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会委员，广东省医师协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会委员，广东省泌尿生殖协会泌尿肿瘤学分会委员，广东省医院管理委员会委员。

基于新一代RNA测序的肾嫌色细胞癌及相关嗜酸细胞瘤的生物标志物表征

背景：肾细胞癌(RCCs)是一组异质性肿瘤。近期测序研究揭示了包括肾嫌色细胞癌(ChRCC)在内的RCC组织学亚型的各种分子特征。

目的：研究ChRCC相关的基因表达和生物标志物标签的特征。

研究设计、设置和参与者：对来自癌症基因组图谱和in-house 研究的1049份肾癌标本的RNA测序数据进行了综合分析。研究确定了ChRCC中相对富集的基因，包括Forkhead box I1(FOXI1)、Rh家族C糖蛋白(RHCG)和LINC01187。对197例RCC患者(包括原发性和转移性肾癌) 的完整组织切片进行分析，其中利用免疫组织化学(IHC) 分析FOXI1和RHCG蛋白表达，利用RNA原位杂交(RNA-ISH)分析LINC01187 mRNA的表达。

研究结果测定和统计分析：基于FOXI1和RHCG IHC染色以及LINC01187 RNA-ISH染色评估每个病例的基因表达强度、模式和定位。

研究结果和局限性：所有原发灶和转移灶的ChRCC显示FOXI1、RHCG蛋白和LINC01187转录均阳性标记。其中嗜酸细胞特征的未分类RCC、嗜酸细胞瘤和混合性嗜酸细胞瘤，以及除两例外的其他嗜酸性ChRCC染色均呈阳性特征。重要的是，其他亚型的转移性和原发性RCC均未显示出FOXI1、RHCG或LINC01187明显染色。在正常肾脏组织中，FOXI1、RHCG和LINC01187在远端肾单位节段均可检测到，尤其在闰细胞(intercalated cells)中。DNA测序发现2例伴有FOXI1和LINC01187局灶性表达、高尔基体样RHCG染色的嗜酸性ChRCC中存在MTOR基因突变。

结论：本研究展示了一种识别和验证RCC亚型特异性生物标志物的途径，它有助于确认起源细胞，并促进肾脏肿瘤的准确分类和诊断。

总结：FOXI1、RHCG和LINC01187是肾嫌色细胞癌的谱系特异性标签基因。

专家点评

所有原发灶和转移灶的ChRCC显示FOXI1、RHCG蛋白和LINC01187转录均阳性标记。这些基因为远端小管的间质细胞所特有的谱系。这些标记可能对于诊断ChRCC的潜在诊断标志物，以此诠释转移性或原发性肾肿瘤不同形态及分化差异。但是这些标记物在临床应用上真正的价值体现，并不明确，需要进一步研究探讨，以此惠及更多患者。

图1.确定ChRCC的癌症和谱系特异性生物标志物。(A)确定ChRCC癌症和谱系特异性表达的基因分析管线示意图。(B)火山图代表了ChRCC与正常肾细胞癌和其他肾细胞癌亚型相比差异表达的基因。选定的上调和下调基因被圈起来并标上标签。(C)主要肾癌亚型中核心ChRCC谱系特异性基因的表达：KICH=ChRCC；KIRC=透明细胞肾细胞癌；Kirp=乳头状肾细胞癌。(D)人类肾脏主要上皮细胞类型的核心ChRCC谱系特异性基因的表达(单细胞测序)。 (E) 主要肾细胞癌亚型中核心ChRCC癌症特异性基因的表达。(F)鉴别出的生物标志物对ChRCC具有高度的特异性

IMmotion151临床试验预先指定的亚组分析：阿特珠单抗联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼对未经治疗的转移性伴肉瘤样特征肾细胞癌患者的治疗

摘要：转移性伴肉瘤样变的肾细胞癌(sRCC)患者预后较差，并对血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制的应答有限。本研究对既往未接受治疗的晚期或转移性RCC患者进行了随机、Ⅲ期IMmotion151试验的预先指定分析，以评估阿特珠单抗+贝伐珠单抗对比舒尼替尼在一组伴肉瘤样特征的患者疗效分析。sRCC的患者68例接受阿特珠单抗+贝伐珠单抗，74例接受舒尼替尼治疗。两组基线特征相似。接受阿特珠单抗+贝伐珠单抗对比舒尼替尼治疗的患者的中位无进展生存期(mPFS)显著延长[8.3 vs. 5.3个月；风险比(HR)=0.52，95%置信区间(CI)：0.34-0.79]，PD-L1(程序性死亡配体1)阳性肿瘤患者亚组(8.6 vs. 5.6个月；HR=0.45，95% CI：0.26-0.77) mPFS亦显著延长。接受阿特珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者客观缓解率(ORR)更高(49% vs. 14%)，包括完全缓解率(10% vs. 3%)，联合用药组后症状缓解较舒尼替尼治疗显著。安全性与已知的每种药物的情况以及在IMmotion151的总体可评估安全性人群中报告的情况是一致的。这项分析支持在sRCC患者中阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的抗肿瘤活性增强。

总结：本报告中，研究者观察研究一类难以治疗的特殊类型的肾癌患者，即伴肉瘤样特征的肿瘤患者。使用两种药物(阿特珠单抗+贝伐珠单抗)治疗似乎可以帮助患者延长存活时间，而不会使疾病比经常使用的药物舒尼替尼治疗后更严重。服用联合用药的患者与服用舒尼替尼的患者相比，联合组能够更好地进行日常活动。因此，在上述类型的晚期肾癌患者中，联合使用可能效果更好。

专家点评

本文分析了IMmotion151 sRCC患者疗效情况，提示阿特珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼相比具有更高的临床疗效，包括PFS和OS明显延长及ORR较高。在PD-L1阳性的肉瘤样患者亚群中，联合用药组疗效佳。但由于样本量小，未考虑治疗组之间的不平衡混杂因素，因此存在潜在的偏差，仍需进一步验证。

图1.来自IMmotion151临床试验患者的总体和PD-L1阳性肉瘤样特征患者的PFS。PD-L1：程序性死亡配体1

真实世界队列中减瘤性肾切除术对接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者生存结果的影响

背景：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)改变了转移性肾癌(mRCC)的治疗模式。近期的CARMENA和SURTIME研究结果挑战了减瘤性肾切除术(CN)的价值。

目的：在真实世界中评估TKI治疗前CN对mRCC患者的影响。

方法：纳入2000年至2016年间的262例mRCC患者，接受CN联合TKI或仅TKI治疗。排除了既往接受免疫治疗或转移瘤切除的患者。多重插补法和逆处理概率加权法(IPTW)分别用于说明治疗组之间的缺失值和不平衡性。未调整和调整的Kaplan-Meier法用于确定无进展生存期(PFS)、总体生存期(OS)和肿瘤特异性生存率(CSS)的差异。

结果：总体而言，104例(40%)患者在接受TKI治疗前接受了CN治疗。最常见的一线治疗是舒尼替尼(66%)，其次是索拉非尼(20%)和培唑帕尼(10%)。经IPTW调整后，治疗组间PFS、CSS、OS差异无统计学意义(均P>0.05)。在亚组分析中，具有肉瘤样特征和透明细胞组织学特征的患者行CN时CSS改善(P=0.04和P=0.03)，另具有透明细胞组织学特征患者行CN时PFS改善(0.04)。但在任何亚组分析中，CN均未改善OS。

结论：CN的作用仍然存在争议。研究者发现在TKI治疗前接受CN治疗和不接受CN治疗的患者的生存结果无差异。然而，在特定的患者亚组中，CN与提高存活率有关。因此，个体化治疗是进一步改善mRCC生存预后的关键。

专家点评

CN的作用仍存在争议。该回顾性研究未发现在TKI治疗前接受或不接受CN的mRCC患者之间的总体生存之间的差异。但是，该研究的亚组分析显示，在肉瘤样特征和透明细胞组织学特征的患者中进行CN，则有利于生存获益。因此，在未来的mRCC治疗中，个体化的治疗决策将变得更加重要。

图1.逆处理概率加权法调整Kaplan-Meier估计后，描绘酪氨酸激酶抑制剂治疗之前接受CN和不接受CN患者的无进展(A)、总体(B)和癌症特异性存活率(C)

图2.对用于临床治疗策略决策的重要基线特征进行逆处理概率加权后，亚组分析CN对无进展(A)、总体(B)和癌症特异性生存率(C)的影响。ccRCC：透明细胞肾细胞癌；ECOG：美国东部肿瘤协作组

表1.所有转移性肾细胞癌患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗前和IPTW处理的基线特征

肾癌患者使用一线培唑帕尼治疗的预测指标

摘要：来自临床实践的真实世界证据是理解医药产品有效性和耐受性的基础。对肾细胞癌患者进行研究，以获取无法通过对高度精选后参与临床试验的患者进行分析得出的数据。本研究的目标是回顾性收集使用培唑帕尼(PZ)治疗晚期肾脏肿瘤患者的数据，以调查其疗效、副作用发生率，并寻找预测指标。对81例接受PZ一线治疗的患者进行了回顾性评估。以总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)作为评估终点。中位PFS和OS分别为11.8个月(95% CI：8.8~22.4)和30.2个月(95% CI：20.3~41.7)。仅有11例(14%)患者出现严重副作用。存在肝转移缩短了中位PFS(5.5个月vs.14.8个月，p=0.003)。有或无副作用患者的中位PFS分别为25.6 vs. 7.3个月(p=0.0001)。65岁以下患者的中位OS为41.7个月，而65岁以上者为25.2个月(p=0.008)。因此，根据研究结果得出，无肝转移、年龄较小(<65岁)和存在副作用是PFS和OS较优的独立预测指标。

专家点评

本真实世界回顾性研究显示，培唑帕尼的PFS为11.8个月，该PFS与其国际注册III期研究VEG105192的一线11.1个月和COMPARZ研究的13.9个月相近，进一步验证、确认了培唑帕尼对于一线患者的治疗效果。与此同时，对于培唑帕尼治疗的优势人群，除了我们已知的IMDC低危人群外，本研究探讨了对于年龄、肝转移、副反应发生等因素对于预后结果的影响，为未来优势患者的选择提供了证据。

Charlson合并症指数对一线接受舒尼替尼或培唑帕尼治疗的局部晚期和转移性肾细胞癌患者的剂量限制性毒性和生存率的影响

背景：抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和培唑帕尼，已被证明对晚期肾细胞癌有效，但在治疗过程中会发生特定的不良事件。合并症可以反映肿瘤患者的功能状态，对患者的预后有一定的预测价值。本研究旨在评估Charlson合并症指数与一线治疗选择舒尼替尼或培唑帕尼治疗的肾细胞癌患者的严重毒性和死亡率之间的关系。

方法：回顾性分析接受一线治疗选择舒尼替尼或培唑帕尼的局部晚期和转移性肾细胞癌患者的数据。计算每例患者的Charlson合并症指数。患者也进行MSKCC分组。用二项Logistic回归分析评估剂量限制性毒性的预测因素。采用单变量和多变量Cox回归模型确定影响生存的预后因素。

结果：此研究纳入102例患者，64例接受舒尼替尼治疗，38例接受培唑帕尼治疗。Charlson合并症指数≥9者42例(41.9%)。在Charlson合并症指数 ≥9的患者中，剂量限制性毒性明显更常见(69% vs. 40%，p=0.004)，Charlson合并症指数可以作为剂量限制性毒性的独立预测因素。[危险比(HR)=4.30，p=0.002]。在调整其他变量后，Charlson合并症指数≥9，是无进展生存期(HR=1.76，p=0.02)和总生存期(HR=1.75，p=0.03)的预后因素，具有统计学意义。

结论：Charlson合并症指数可能是评估接受一线治疗选择舒尼替尼或培唑帕尼治疗的晚期肾细胞癌患者预后和优化治疗的有价值的方法。

专家点评

该研究显示，对于局部晚期肾癌或者转移性肾癌的患者来说，如果RCC患者基线Charlson合并症指数≥9，可以作为DLT(剂量依赖性毒性）和生存期的独立预测因素。对于接受VEGF TKI治疗的肾癌患者，把Charlson合并症指数作为观察指标，有助于临床实践。在调整其他因素后，发现当Charlson合并症指数≥9时，DLT的风险增加了四倍以上，这一发现更进一步支持合并症对晚期肾细胞癌患者的治疗相关不良事件的影响。该项研究发现，一线治疗用培唑帕尼或者舒尼替尼的晚期患者或者mRCC患者，如果基线Charlson合并症指数≥9，进展以及死亡风险会增加1.8倍。根据年龄和合并症的存在，CCI可能是一个评估受试者功能状态的可靠工具。