 作者：黄健 作者 黄健 范新祥 何旺 作者单位 中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科，广州 510120 引用本刊 黄健，范新祥，何旺. 早期精准诊断 多学科综合治疗 规范随访康复——论膀胱癌全程管理[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（8）：569-572. DOI：10.3760/cma.j.cn112330-20200702-00014. 膀胱癌容易复发和转移，单纯外科治疗往往难以达到临床治愈的目标。我国在膀胱癌诊治取得了巨大进步的同时，也存在诊治不够规范、治疗手段过于单一和术后随访不足的问题，并且诊治水平在不同机构之间差异也比较大。我们应该大力推行以“早期精准诊断、多学科综合治疗和规范随访康复”为核心内容的覆盖全疗程、个性化的精细化管理，既要重视疾病的综合治疗，也要注重满足患者的心理需求和提高患者的生活质量，以达到“医病、医身、医心”的目标。在具体的实施路径方面，我们应该综合运用专业化的个案管理模式，更加重视多学科协作，并充分利用数据库和互联网平台来进行全程管理。 精准诊断 NMIBC常规诊断方法是膀胱镜及病理活检。由于膀胱肿瘤常为多灶性，可以伴有原位癌表现为类似炎症的淡红色绒毛样的黏膜改变；常规白光膀胱镜容易漏诊细小及扁平病灶，荧光膀胱镜或窄谱光成像膀胱镜有助于微小病灶的早期发现与诊断[2-3]。而对于影像学检查发现的膀胱内肿瘤样病变，由于膀胱镜下肿瘤活检不能明确分级、分期，可以省略膀胱镜检查，直接行诊断性经尿道电切术(transurethral resection，TUR)，这样既可切除肿瘤，又可以明确肿瘤的病理诊断和分级、分期，为进一步治疗以及判断预后提供依据。诊断性TUR同时也可以获得是否合并原位癌等影像学无法提供的信息，也可以通过镜下观察和电切病理来明确有无前列腺浸润。诊断性TUR在影像学无法确定是否浸润肌层的情况下有特殊的意义。 MIBC恶性程度高，往往初发即为浸润性肿瘤，因此精准地评估膀胱原发灶的浸润深度、术前精准预测淋巴结转移和远处转移情况对于是否有手术的指征、手术方式的选择和淋巴结清扫的范围等非常关键。多参数磁共振成像具有出色的软组织分辨率，对于膀胱癌浸润深度的评估准确性总体上高于CT，通过磁共振动态增强和弥散成像等进行VI-RADS评分，可在术前较准确判断膀胱癌的浸润深度[4]。 淋巴结转移是膀胱癌预后不佳的关键因素之一。术前准确判断是否存在淋巴结转移和淋巴结转移的部位，对于提高淋巴结清扫的效果、减少对重要神经如骶前神经丛等的损伤有重要意义。应用超顺磁性的氧化铁纳米颗粒进行磁共振检查对鉴别淋巴结转移的准确性较高[5]，而PET/CT对于术前淋巴结转移的鉴别有特别的优势[6]，可指导对转移淋巴结的术中精准清除。而对于影像学无法诊断的淋巴结微转移，基于影像组学、基因组学和人工智能的预测模型有望在未来实现淋巴结转移的精准诊断。 个性化、多学科综合治疗 NMIBC的治疗上要根据肿瘤危险度分级选择不同的治疗方案，行经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)时应深达肌层切除，以便进行准确的病理诊断、制订灌注治疗方案及随访策略。首次TURBT不充分，首次电切标本中没有肌层组织(除外低级别/G1Ta期肿瘤和原位癌)，以及T1期肿瘤应考虑行二次TUR[7]。中危NMIBC推荐术后维持膀胱灌注化疗，也可选择卡介苗(Bacillus Calmette Gurein，BCG)灌注免疫治疗[8]；高危NMIBC建议术后BCG灌注免疫治疗，也可选择维持膀胱灌注化疗[9]。对极高危NMIBC患者，推荐行根治性膀胱切除术。 MIBC的手术方案多而复杂，主要包括标准的根治性膀胱切除术和各种尿流改道手术、保功能的根治性膀胱切除手术和保留膀胱的肿瘤切除手术。在经过选择的合适患者中，男性进行保留前列腺包膜、保留精囊和保留神经血管束的手术可以在不影响肿瘤根治效果的前提下，更好地保留患者的新膀胱控尿功能和性功能；女性进行保留生殖器官的手术也可达到类似的效果。因此，术前根据肿瘤的部位、浸润深度等情况，个体化选择合适的根治性膀胱切除范围可大大提高患者的生活质量。 回肠通道术、原位新膀胱术是我国目前主要采用的尿流改道方法，应根据患者的具体情况合理选择。原位新膀胱更符合患者术前的生理状态和提供更好的术后生活质量，因此在保证肿瘤根治效果、患者情况许可的条件下，应优先选择。输尿管皮肤造口由于并发症多，主要适用于肿瘤无法达到根治性切除目标、一般情况差、预期寿命短的患者。 对于有强烈保留膀胱意愿的依从性良好的T2期膀胱尿路上皮癌患者，可在保证化疗、放疗、免疫治疗等综合治疗的前提下行保留膀胱手术，并加强后续的随访，可望获得与根治性膀胱切除术相似的肿瘤学控制效果。 对于可切除的MIBC患者，术前应采用以铂类为基础的新辅助化疗(3～4个疗程)。近年来多项研究结果表明，膀胱癌对以顺铂为基础的联合化疗有很好的反应率，新辅助化疗可使肿瘤降期，可提高根治手术效果[10-11]。北欧的两项试验结果表明，新辅助化疗组的5年完全生存获益为8%，临床分期为T3期组完全生存获益则可达11%[12]。EAU、AUA、NCCN、CUA各大指南已把新辅助化疗列入标准治疗。由于肿瘤异质性的原因，不同患者之间新辅助化疗的疗效差异较大。因此，精准找出有效人群和无效人群，可避免无效人群延误手术时机和遭受不必要的化疗不良反应。基于基因表达的分子分型研究结果表明，尿路上皮癌的Basal亚型在基于顺铂的新辅助化疗中生存获益最明显，而其他亚型则获益较少[13]。近期，一些膀胱癌的新辅助免疫疗法，PD-1/PD-L1抑制剂也取得了可喜的结果，未来基于分子分型的精准新辅助治疗是比较值得期待的[14]。 对于局部晚期或转移性膀胱癌患者，需要化疗、放疗等多学科共同参与制订针对患者的个体化治疗方案。局部晚期膀胱癌患者推荐采用化疗或同步放化疗，如肿瘤出现完全缓解或部分缓解，可进一步行巩固化疗、放化疗、根治性放疗或膀胱切除术。转移性膀胱癌患者首选全身化疗，不适合铂类化疗或化疗后进展的患者可考虑使用免疫检查点抑制剂的免疫调节治疗。对有同源修复基因(HRR)缺陷者，PARP抑制剂、奥拉帕利也显示出良好的疗效。 规范随访、改善患者生活质量 重手术、轻综合治疗，重治疗、轻随访是外科医生常见的不良倾向。术后复发或转移是决定膀胱癌患者生存的关键因素，因此要注重综合治疗和综合治疗过程中的高效全程管理，以达到最大可能减少复发转移并在肿瘤复发或转移后早期发现、早期处理，改善患者的预后。规律的定期随访也能更早发现和及时处理治疗相关的并发症，指导术后控尿、胃肠道等功能康复，提高患者的生活质量。 NMIBC患者术后必须长期多次做膀胱镜检查随访。对男性患者来说，由于尿道有两个生理弯曲，后尿道还有三角韧带和前列腺固定，经尿道表面麻醉的常规膀胱镜检查时会因为镜鞘摩擦尿道而产生疼痛和出血；同时患者因为疼痛产生会阴部肌肉收缩，增加了检查难度，延长了检查时间，加重了损伤，故在检查后仍会有12～48 h的疼痛和血尿，患者所受痛苦巨大，严重者可诱发心脑血管意外。许多患者因为对此项检查非常恐惧而拒绝定期检查，使许多能早期发现的肿瘤漏诊，以至错过了最佳治疗时机。如有条件，建议与麻醉科协作，通过静脉应用麻醉药物，开展无痛膀胱镜检查。软性膀胱镜直径更细，而且可以根据尿道情况随意弯曲，直视下操作，与硬性膀胱镜相比，该方法具有损伤小、视野无盲区、相对舒适等优点，有条件的医院推荐使用。此外，近来年基于尿液的细胞学和肿瘤标志物检查发展迅速，我们可以结合影像学、尿液细胞学、尿液FISH、尿液DNA甲基化等无创诊断技术减少膀胱镜检的次数，提高患者生活质量[15-16]。 MIBC行根治性膀胱切除术后，应根据术后病理分级、分期以及免疫组化染色检查结果，制订个性化随访方案，随访重点包括肿瘤复发和与尿流改道相关的并发症。对于pT3～T4期和/或伴有淋巴结转移患者应行辅助化疗，新膀胱患者应注意复查肾积水和膀胱残余尿量情况，保留尿道者注意尿道残端复发情况。 膀胱癌患者术后心理和功能康复值得重视，无论是选择保留膀胱的手术还是根治性切除手术，不可避免对患者的心理和生活质量造成很大的影响。对癌症的恐惧、对未来不确定性产生的担忧、治疗创伤带来的痛苦等，都严重影响患者的生活质量，甚至导致焦虑症或抑郁症。因此，在患者的全程管理过程中，要因人施治，对文化素质较高、心里素质较好的患者，鼓励患者积极参与治疗的决策过程，给予充分的知情权和选择权。心理素质较差的患者要在疾病诊治过程中加强心理辅导，告知病情时尽量避免敏感的语言。手术前应充分了解患者的性功能和性需求，手术尽量保留患者的性功能可有效提高患者术后的生活质量，必要时可口服5型磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5i)类药物或采用负压吸引套筒改善性功能。在尿流改道的选择方面，对于年轻患者尽量选择更接近生理状态的原位新膀胱重建。要指导新膀胱患者进行排尿训练，定时排尿，采用腹压排尿，尽可能使尿液排尽，减少残余尿量；指导患者坚持、有规律收缩盆底肌，加快尿控恢复。新膀胱患者要严密定期随访，随访过程中出现肾积水、膀胱残余尿量增多等情况要及时予以干预治疗。 总之，“膀胱癌全程管理”是一种以患者为中心，多学科团队参与的诊疗康复方法，旨在为膀胱癌患者提供整体性、持续性、全面协调的治疗，促进患者尽早康复。为实现膀胱癌全程管理的总体目标，我们需要综合运用专业化的个案管理模式，更加重视多学科协作，并充分利用数据库和互联网平台来进行全程管理。建立膀胱癌全程管理体系，培养专业化的疾病管理师来协助繁忙的医生进行患者的全程精细化无缝管理，从患者入院前、住院过程、出院教育、出院后随访和咨询等方面为患者提供全方位的教育和管理，在提高患者依从性和就医便利性的同时，也可以明显提高治疗整体效果和患者满意度。对于疑难病例或者选择保留膀胱手术的患者，多学科协作综合治疗就尤为重要，需要放疗专家、肿瘤内科专家、病理学专家、影像学专家、康复治疗专家、心理专家、专科护士等联合参与患者的治疗全程管理。 我相信，通过覆盖全疗程、个性化、多学科的精细化管理，可以增进膀胱癌患者及家属与医疗人员之间的沟通，改善各专科及各专业人员间的合作关系，减少膀胱癌患者因各种因素导致的不良康复结果，我国的膀胱癌诊治水平必将得到新的跃升。 参考文献（略）  原创声明 《中华泌尿外科杂志》公众订阅号 |
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