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免疫需要一直使用吗？如果病情稳定可以停药吗？使用1年停药后出现进展是否可以再次使用免疫药物。这一系列问题一直困扰着使用PD1/PDL1免疫治疗的医患朋友们。而近期，来自国外《Journal for Immuno Therapy of Cancer》杂志刊登的一篇文章，回答了上述问题。研究者以PDL1单抗度伐利尤单抗（“I”药，英飞凡）的二次免疫治疗患者进行了汇总分析，以临床实际发生疗效给出了答案。结果也相当惊艳，一起解读一下。  该研究纳入了study1108研究（一线评估度伐利尤单抗初治或经治晚期实体瘤的I/II期临床研究）中接受度伐利尤单抗治疗受益的晚期实体瘤患者（主要为尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌非小细胞肺癌、干细胞癌，高MSI肿瘤及其他肿瘤），筛选出在接受“I”药治疗1年疾病仍控制的患者停止免疫用药的患者，从停药开始随访，随访期间，患者不能接受其他系统治疗或局部治疗，按照当地医院医生的随访规律进行停药期间的定期随访。但当出现疾病进展后，立即对他们进行度伐利尤单抗复治（每两周10mg/kg，q2w），持续治疗直至患者出现疾病进展或出现不可耐受的毒性或治疗达到1年。 记录患者初始治疗时的有效率（ORR1），最佳有效率 (BOR1)、疗效持续时间 (DoR1)、疾病控制时间(DCR1), 无进展生存时间（PFS1），生存时间（OS1）。 以及患者停药出现进展后再次使用“I”药的有效率（ORR2），最佳有效率 (BOR2)、疗效持续时间 (DoR2)、疾病控制时间(DCR2), 无进展生存时间PFS2，生存时间（OS2）。以及再次使用免疫药物的毒副反应。 随访的研究数据于2019年2月28追访截至，主要研究终点为根据 RECIST V.1.1实体瘤疗效评价标准体系评价的二次启用免疫治疗的最佳有效率（BOR2 和24周的疾病控制率（DCR2 24），以及12个月的PFS2和中位OS2。 1.接受二次免疫治疗患者的比例和临床缓解程度2.最终进行二次免疫治疗的70例研究患者的临床特征在这71例接受治疗的患者中，有一例脑胶质患者疗效不可评价而被剔除，最终70例纳入分析，这70例患者，在首轮接受治疗免疫治疗的最佳疗效BOR1分别是4例患者（5.7%）达到CR，35例患者（50%）达到PR，25例患者（35.7%）达到SD，6例患者（8.6%）达到疾病进展。根据RECIST标准，在6例疾病进展患者中，4例为假性进展。其余2例疾病出现真性进展但主治医师评估后仍然让患者继续免疫治疗。 癌种类型上，70例患者共包含了14种癌症类型，包括非小细胞肺癌、MSI-H实体瘤、尿路上皮癌、头颈鳞癌以及肝细胞肝癌以及其他9个小癌种组成的其他类型肿瘤。这些患者的几项特征见下表。大部分患者都是之前接受过重度治疗的患者（40%患者治疗线数≥3线），35例（50%）的患者中检测出PD-L1表达，22例 (62.9%)患者我高表达（PD1≥25%）、11例(31.4%)患者低表达或表达阴性，2例 (5.7%)患者表达未知。 3.二次免疫治疗的临床疗效患者免疫停药中位时间为6.8个月，在二次启用“I”药后，8例患者达到PR，有效率ORR2位11.4%，42例患者（60%）达到SD（包含2例未确定的PR患者），疾病控制率为71.4%。截至数据截止，有5例患者仍在起效，1例非小细胞肺癌患者有效时间最长，已超过25.1个月。70例患者中有22例（31.4％）完成了1年的二次免疫治疗。 中位停药时间6.8个月 度伐利尤单抗初治/复治临床反应 同时研究还发现，起始“I”药治疗有效的患者（CR或PR患者）相比只是SD的患者拥有更长的停药时间，分别为8.5月：6.0月。但是并未与二次免疫治疗的有效率和疗效持续时间有关。 4.二次免疫治疗与初始治疗的疗效和生存相关性与二次免疫治疗相比，初始治疗的中位反应时间较短（2.7vs4.3个月）。但是，中位缓解时间相似（14.8vs16.5个月）。二次免疫治疗24周的疾病控制率DCR2 24和12个月的PFS2约为初始治疗时的一半（分别为47.1％vs82.9％和34.2％vs71.0％）。二次免疫治疗的中位OS2为23.8个月。（见上表） 5. 不同肿瘤类型接受“I”药二次免疫治疗的疗效和其他特征分析 6.二次免疫治疗的安全性整体接受二次免疫治疗的耐受性良好。大多数的患者出现了≥1次需要治疗的不良反应。最常见腹泻(27.1%)、疲劳(21.4%)、咳嗽(21.4%)、食欲下降(20.0%)、和恶心(17.1%)。40%的病人出现了严重不良反应。3/4级TRAEs的发生率为5.7%，包括丙氨酸转氨酶升高、高血糖、胰腺炎和肺炎(各1.4%)。2例(2.9%)发生严重治疗相关不良反应:腹痛、胰腺炎和肺炎，未出现治疗相关性死亡。 结语 该研究表明，在停止治疗后疾病进展的患者中，使用度伐利尤单抗进行复治是安全有效的。在70例接受治疗的患者中，超过70%的患者具有临床获益（11.4%PR、60%SD）。这表明再治疗可恢复大多数患者的抗肿瘤活性，从而可在安全性可接受的情况下实现较高的持久性疾病控制率。 尽管进行了回顾性设计，但该研究仍具有多项优势，包括分析这种情况下最大的再治疗人群，纳入各种肿瘤类型以及治疗的均一性。大多数涉及ICI再治疗的随机试验均在NSCLC和黑色素瘤中进行，每个研究中接受再治疗的患者相对较少。 此外，他们往往更关注疾病控制率而不是持续时间，因此对长期治疗益处的了解有限。而此项研究则较好的解决了这个问题，纳入的患者在数量方面远高于其他研究，覆盖的癌症也同样更加广泛，为ICI再治疗的疗效提供了有力的支持。度伐利尤单抗的再治疗在对免疫疗法敏感的肿瘤和NSCLC中都观察到客观反应，这表明再治疗可恢复大多数患者的抗肿瘤活性。 到目前为止的数据显示，无论是否接受治疗，没有患者保持无进展状态，但是接受再治疗的患者中，无进展生存期的差异很大：一些患者从初始治疗开始就停止治疗超过1年，并且OS超过3年。重要的是，目前尚无关于初始治疗或用ICI再治疗的适当持续时间的正式指南。这项研究是回顾性的，未来的研究应使用控制臂前瞻性评估临床获益。但是研究中喜人的安全性和高效的数据，让我们可以期待：或许ICI再治疗的方案将成功缓解无限期治疗给人们带来的长期安全性、成本和生活质量的担忧！ |
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