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针灸治疗恶性胸腔积液的病例注册登记研究探讨* 田叶红1，赵建新1，刘 佳2，姜 欣3，贾 文4，齐雪维1，张巧丽1，何丽云2，黄金昶1* (1北京中医药大学第三附属医院，北京100029;2中国中医科学院中医临床基础医学研究所;3北京中医药大学中医学院;4湖北中医药大学 恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)为肿瘤常见并发症，严重影响患者生存质量。针对MPE的治疗，国内外指南均以减轻患者症状、提高生存质量为目的，尚缺乏标准疗法。中医药在MPE的治疗上展现了一定的优势，其中针灸作为中医特色外治疗法，以简、便、验的特点受到临床医生和患者青睐，然而尚缺乏真实世界下符合针灸个体化复杂干预模式的研究范式。病例注册登记是一种以收集统一的数据用以评估某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局的研究方法，为真实世界研究提供数据收集与管理的重要载体。本文基于“国际针灸病例注册登记平台项目(www.amreg.org)”探索针灸治疗MPE的病例注册登记研究。 1 研究背景 1.1 恶性胸腔积液的临床流行病学现状 恶性胸腔积液是指胸膜原发或继发的恶性肿瘤所致的胸膜腔积液，是肿瘤常见的并发症之一，研 究显示，50%~65%的MPE继发于肺癌、乳腺癌。MPE的发病机制目前尚不明确，出现MPE多表明肿瘤播散或已进展至晚期。部分患者起病之初多无症状，但随着胸腔积液量增加，大多数患者即便在静息状态下也会出现呼吸困难，若不及时有效地控制胸腔积液增长，将严重影响患者的生活质量，甚至威胁到患者的生命，其中位生存期仅为4~7个月。 目前MPE主要依靠姑息治疗，其目的在于减轻呼吸困难、改善生活质量、降低因大量胸腔积液造成呼吸窘迫的病死率。美国2018版MPE管理指南指出MPE治疗的主要目的在于缓解患者最痛苦的症状——呼吸困难，建议有症状的MPE以埋管引流或滑石粉胸膜固定术作为一线治疗手段以减轻呼吸困难。针对有症状的MPE患者，若存在肺膨胀不全、胸膜固定术失败或积液出现分隔，胸膜固定术亦不再有治疗价值，且我国目前尚未生产和销售能注入胸腔的医用滑石粉，因此国内医院在管理MPE时只能选择埋管引流，但存在治疗效果欠佳、不良反应较大等问题。因此，需要更多的临床研究寻找效果更佳、不良反应更小的药物或方法来解决这个医学难题。 1.2 中医药治疗MPE的现状 MPE尚无特效治疗手段，而中医作为替代医学的重要组成部分，在MPE的治疗中扮演着重要角色，尤其是中医外治法，具有简单可行、不良反应小、经济实用等特点，中医外治法主要包括中药外敷和针灸治疗。 中药外敷是中药方剂的制剂形式之一，具有悠久的历史，早在《外科正宗》便有中药外敷治疗乳岩、瘿瘤的记载。中药外敷治疗MPE的文献报道较多，中日友好医院采用抗癌消水膏治疗MPE，获得了较好疗效，并进行相关基础研究，证实抗癌消水膏可减轻胸腔恶性肿瘤细胞的浸润程度、促进单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达，其中MCP-1表达增高可能是抗癌消水膏促进胸膜粘连的机制之一。杨君等对中医外治法治疗MPE进行了疗效及安全性系统评价，纳入13个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，研究病例共724例，结果显示单独使用中医外治法或常规治疗联合中医外治法不仅可以有效控制MPE，亦可改善患者临床症状，提高生活质量，不良反应主要为皮肤过敏，无明显骨髓抑制及肝肾毒性，提示中医外治疗法治疗MPE有较好疗效及安全性。 针灸作为中医学重要的组成部分，因其操作方法安全简便、患者依从性高、耐受性好、无明显不良反应而被广泛运用。目前尚未见大量针灸治疗MPE的文献报道，仅有一项研究观察了针刺治疗18例中等量胸腔积液患者，结果显示针刺在控制胸腔积液上有一定临床疗效，能改善患者症状、提高患者生活质 量，但观察样本量小，不能全面地评价针刺治疗MPE临床疗效，尚需进一步全面评价疗效。 2.1 病例注册登记运用于针灸治疗MPE的契机 首先，MPE为肿瘤常见并发症，发病机制不明，治疗难度大，单一的治疗手段很难起效，强调多学科综合治疗，且患者求医心切，同时接受的干预手段较多，以上原因增加了开展MPE临床RCT的难度。针灸是一项操作性极强的治疗方法，其治疗过程强调医患互动，同时作为一种操作性技术，针灸具有突出的个体化特点，因而针灸治疗作为一种复杂性干预措施，疗效与操作、穴位、刺激、人体状态等关系密切，也很难满足RCT严苛的试验条件。无论是研究对象，还是干预方式，均很难满足RCT严格限定受试对象、干预方式的要求，很难产生高质量的针灸治疗MPE的RCT。但为了证实针灸治疗MPE的有效性和安全性，有必要开展基于真实世界的高质量观察性研究，通过收集患者基本信息、疾病信息、治疗信息、疗效信息，观察针灸治疗MPE的临床疗效，分析针灸疗效相关影响因素，优化针灸治疗方案，以衡量针灸带给患者的获益程度，丰富MPE的替代治疗手段。 其次，真实世界研究样本量大，观察周期较长，其难点在于数据的收集与管理。而病例注册登记在流行病学、统计学等方法学指导下，进行了前瞻性的临床观察设计，基于网络信息学建立国际针灸病例注册登记平台项目下的个体化的子平台，登记元素采用点选式或勾选式，相较于纸质版病例报告表(case report form，CRF)，界面更加友好，提高了数据录入效率，同时病例登记条目以原始数据和统计数据两种模式导出，减少了数据录入环节，节约人力物力。随着大数据和网络数据平台的发展，线上针灸病例注册登记平台避开了医院局域网数据无法共享的限制，更利于开展跨地区、跨领域的多中心病例注册登记的数据收集。此外，尽管美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)强调了真实世界研究的重要性，但并没有降低对真实世界数据的标准，反而更严格，要求对于数据的更改必须要做到留痕，因此如果要开展高质量的观察性研究，必须要考虑到留痕审查的问题，而基于网络的病例注册登记，为数据留痕以备审查提供了更大的可操作空间。 2.2 病例注册登记研究概况 注册登记研究最早于1905年在国外进行，用于登记癌症患者接诊记录，具体为临床病例医疗数据的条目清单，登记范围局限为单个病种的患病人群。随着注册登记研究的逐渐发展，相关研究数量越来越多，研究范围更加广泛，常见的两种为疾病注册登记和产品注册登记，前者观察对象为患有某种疾病的病例，后者观察对象是使用某种产品的病例。因二者观察人群往往存在重叠，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)为了管理和规范已有的和即将开展的注册登记，提出了一个相对宽泛的能将上述二者合一的“病例注册登记”概念，并发布了病例注册登记的行动计划。 在真实世界研究成为国内外临床研究尤其是中医药临床研究关注的背景下，病例注册登记已炙手可热，成为现下热门的一种临床研究方式。作为真实世界中的观察性研究方式，病例注册登记旨在收集统一的数据用以评估某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局，从而达到预定的科学、临床和政策决策目 的。相比其他临床研究，注册登记研究手段较为灵活，同一研究可为多个研究目的提供数据。为规范注册登记研究，提高研究质量，美国卫生健康研究与质量管理署(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)于2010年发布了《评价患者结局注册登记指南(第2版)》，对病例注册登记研究的创建、实施及评估均做出了明确的说明，是病例注册登记研究重要的指导依据，2012年11月上海科学技术出版社正式出版其中文版。 病例注册登记研究在国内的开展尚处于起步阶段，研究目的主要是获取疾病的流行病学特征，研究病种主要集中在癌症、心血管疾病、脑卒中等，但其为收集中医整体观念、辨证论治理论体系指导下的个体化的诊疗数据提供了更多的可能，已经开展的研究主要为注射剂型的中成药如参芪扶正注射液、碟脉灵苦碟子注射液、舒血宁注射液的上市后安全性监测，另有王艳鹏等采用医院注册登记，对丹红注射液治疗心脑血管疾病的临床实际应用特点和安全性进行了评价。有关针灸的病例注册登记研究相对较少，尚未见针灸治疗MPE的病例注册登记研究的报道。而随着针灸国际推广迅速发展，由中国针灸学会、世界针灸学会联合会联合支持启动的“国际针灸病例注册登记平台项目(www.amreg.org)”应运而生，为统一、规范的针灸真实世界研究提供了平台，目前在该平台上已开展针灸治疗慢性腰痛、针灸治疗早发性卵巢功能不全等病例注册登记研究项目，也为开展针灸治疗MPE提供了支撑。 2.3 开展针灸治疗MPE病例注册登记研究的挑战 一方面，真实世界的病例注册登记属于观察性研究，所以存在观察性研究所固有的问题，同时针灸作为复杂的个体化干预方式，取穴、手法很难完全固定，不同操作者干预方式存在差异;而MPE作为肿瘤的常见并发症，病理机制不清，治疗难度大，往往需要综合治疗(包括穿刺引流、腔内化疗、中药内服及外敷、针灸等)，不容易区分针灸在MPE综合治疗中的具体作用。在线注册登记为多中心、大样本针灸治疗MPE提供了平台，注册登记的详细诊疗数据将有助于分析针灸治疗MPE的疗效，但数据质量控制难度大，在结果分析时无法排除各种混杂偏倚的影响，除了在初期阶段对登记研究设计进行审查、评估偏倚的可能来源之外，还需与统计学、流行病学、循证医学专家在方法学上进行多方尝试，如工具变量、倾向性评分、多因素分析模型等。同时注册登记的数据质量控制尚无成熟的标准化方法和流程，逻辑核査和网络病例数据核查有待进一步完善，以保证数据的真实性、一致性和完整性，为开展针灸治疗MPE的注册登记研究提供保障。 另一方面，病例注册登记是基于网络的临床研究，在病例信息登记过程中，有可能因网络不稳定丢失未及时保存的数据或因网速较慢降低数据录入效率，甚至在没有网络信号的情况下，无法进行注册登记。针对这样的问题，在无法保证网络的情况下，可以制备与注册登记平台内容一致的纸质版CRF作为替代方案，同时希望未来增设多通道的注册登记入口，如开发移动端应用程序(APP)，实现多途径登记。 3 小结 恶性胸腔积液MPE严重威胁人类健康，其发病率随着肿瘤发病率升高也逐年攀升，但MPE治疗手段有限，亟需补充替代疗法缓解症状、提高生活质量。针灸作为替代医学中的重要组成部分，国外医疗机构对针灸改善肿瘤相关症状及治疗引起的不良反应产生了浓厚的兴趣，国外多个癌症研究早已将针灸纳入了肿瘤综合治疗范畴，临床研究提示针灸可以改善患者疼痛、焦虑、恶心、疲劳等症状。截至2019年1月12日，尚未见针灸治疗MPE的病例注册研究的相关报道，开展真实世界的针灸治疗MPE的病例注册登记研究，不仅充分体现了针灸的复杂性及个体化治疗，更切合了MPE复杂发病机制下的综合治疗模式，是开展高质量临床试验的基础和重要补充，为针灸治疗MPE提供一种新的临床研究方式。 开展针灸治疗MPE病例登记注册研究虽面临诸多挑战，但对收集针灸治疗MPE的真实世界数据，提高临床疗效有重要意义，同时可能为开展针灸治疗肿瘤及MPE等并发症的优势病种的研究模式提供有益的借鉴。(选自《中国针灸》杂志2020年第二期) |
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