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一、前言 人为什么会长结石？每个人都会长结石？结石可以避免？又如何避免结石的可怕经历？为什么有些人会长结石，而其他人却没有。不幸的是，在大多数情况下，对于谁将会长结石，没人能给出确切的答案！ 某些特定的风险因素与结石形成有关，即使进行广泛的尿液分析，也无法做出很好的预测。若结石患者恰好获取了一枚结石，则能有效的行结石分析，获取更多信息。如此可以对风险进行评估，这有助于预防结石的复发。 肾结石是一种常见疾病，终生患病率5%到10%，尽管肾结石的治疗技术不断取得进步，结石的发病率仍然在不断升高。血清或尿液中尿酸浓度的升高是结石形成的公认的危险因素。现今，一些研究者似乎遗忘了尿酸对草酸钙生成的病因学作用，或者忽略了尿酸对草酸钙结晶生成的的重要角色。 高尿酸血症已成为继高血压、高血糖、高血脂之后的第四大疾病的因素。高尿酸血症常见，而高草酸血症并不常见，因此有研究者认为高尿酸血症才是含钙结石形成的主要因素。理解尿酸相关性肾结石的形成机制对于预防其复发极为重要。 在病因被明确和消除之前，肾结石不断发生和反复复发。解释患者肾结石发生的病因是很困难的。但是对于尿酸相关性肾结石，可以尝试解释其病因。结石形成的代谢评估需要大量的血液和尿液方面的研究，目前却很难发现一种能降低结石形成风险的方法。但是评估血尿酸与尿尿酸可能是一种相对简明的方法。 因此，有理由去寻找风险，寻找个性化因素，寻找随之而来的复发源头，施以假定风险的预防措施。在很多情况下，内科咨询或治疗是效的。遗憾地是，太多的泌尿科医生，关注的是结石病的手术，而很少关注结石形成的生化因素。充其量，泌尿科医生给出的建议仅限于建议高液体摄入，以避免高溶质的尿液。虽然高液体摄入量对各类结石的预防是有益的，但经验表明，短期尚可，长期每天保持足够高的液体摄入量，对患者来说远非易事。预防结石的进一步形成，则需要更深入地了解结石形成的原因和方式。认真考虑其成因与程序，对患者可能有更大的帮助，可以避免或减少痛苦，并减少不必要的医疗费用。 不是每一位肾结石患者都需要代谢评估，许多研究人员发现，肾含钙结石可能与尿酸代谢紊乱相关，高尿酸血症的结石患者需要代谢评估。对尿酸相关性肾结石的流行病学和病理生理学方面的深入理解对高尿酸血症患者的结石的诊断，治疗，预防至关重要。高尿酸血症患者的尿路结石成分分析有助于探索结石的形成机制。结石成分分析可以作为代谢评估的一个重要起点，并且可以帮助分析代谢评估的价值。 在草酸钙结石患者尿中所发现的最常见的因素是尿钠水平的升高和尿尿酸过多。高尿酸尿症多数是由饮食不当引起的，当然URAT1通道突变也可导致先天性低尿酸血症性高尿酸尿症。尿酸盐比尿酸易溶得多，但它的溶解度也是有限的。尿酸钠在高浓度下从溶液中沉淀析出，同时可能通过异相成核，结石形成大分子抑制物的减少，盐析现象等因素导致了草酸钙结晶的形成。 痛风及痛风素质是指血清中尿酸过高，但大部分肾结石与痛风并无相关性。尿酸相关性肾结石包括含钙结石和尿酸结石，其中草酸钙结石最为常见，其次是尿酸结石和磷酸钙结石。高钙尿，高草酸尿，高尿钠水平，高尿酸尿是高尿酸血症患者形成草酸钙结石常见的代谢性危险因素。 代谢综合征患者的肾结石风险增加，包括由低尿pH、高尿酸尿和低尿量引起的尿酸肾结石的患病率升高。减肥和运动是代谢综合征的主要生活方式治疗，可以对抗腹部肥胖和由此产生的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗似乎在低尿pH和尿酸沉淀的发生机制中起重要作用。这些措施还可以减少心血管事件和糖尿病的发展。通过减肥和运动改善生活方式的建议，将有可能为肾结石合并代谢综合征患者提供有益的辅助治疗。 二、高尿酸尿性草酸钙结石形成机制 至今，结石研究的主导问题，依然是是含钙结石，其中研究的重点是草酸钙结石（CaOx）。结石患者的尿草酸钙经常处于过饱和状态，造成了易生结石的内环境。但内环境的变化，则会改变平衡状态。Pak的一项体外实验中将尿酸钠晶体加入人工配制的草酸钙过饱和溶液中，可以很快观察到草酸钙沉淀的出现。不加入尿酸钠，则溶液保持长时间稳定，加入尿酸则不引起上述变化。 高尿酸尿引起草酸钙肾结石形成的机制有：异质成核、取向附生及尿中抑制物活性降低。 ①异质成核: 尿pH为6.0左右时，大部分尿酸以尿酸盐形式存在于尿中，在有足够的钠离子时则形成尿酸钠盐晶体。尿酸钠盐可作为成核因子而起动草酸钙异质成核作用。 ②取向附生: 在晶体学上，两种结构近似的晶体可以一种生长于另外一种的表面上的现象称为趋向生长(epitagy)。Consdale及Koxtsonkos等分别侧定了尿酸，尿酸钠及一水草酸钙晶体的晶格，发现其间尤其以尿酸及一水草酸钙的晶格非常接近，或者呈剩积关系。其间可以趋向生长。尿酸或单钠尿酸盐晶体可作为草酸钙晶体沉淀和生长的核心，即草酸钙晶体在尿酸或单钠尿酸盐晶体核上取向附生。现已知道一水草酸钙晶体的晶格与尿酸晶体的晶格非常接近，可以取向附生。粒晶结构结石的形成是尿酸结晶首先析出，随后才有草酸钙晶体的附生。超微结构观察可见微晶结构结石的核是纯尿酸晶体，无基质和其他成分，其外周则是一水草酸钙和尿酸晶体按一定方向互相交替环绕的同心层，这可能是随体内代谢改变或尿液成分的变化，从内向外逐层交替沉积所致。 ③抑制物活性降低 正常尿液中有两类草酸钙晶体生长和聚集的抑制物，一类为低分子量物质如焦磷酸盐，占抑制活性的10%～15%；另一类为高分子量物质，其主要成分为酸性黏多糖（AMPS)，这是尿中主要的抑制物，占抑制活性的85%。Robertson等实验证明，当尿酸在尿中排出大于300mg/l时，约有30~50%的尿酸盐与酸性粘多糖类物质(AMPS)结合成一种稳定的胶体尿酸钠形式。尿中尿酸盐浓度增加则AMPS的活性降低，抗草酸钙晶体形成的能力下降。反之，将加入的尿酸盐移除，则可使AMPS的阻断活性恢复。 因此作者认为尿酸盐引起草酸钙结晶形成不是尿酸盐直接作用于草酸钙结晶作用的结果，而似乎是尿酸盐与AMPS之间作用的结果，可能是尿酸钠与AMPS结合或吸收造成AMPS的抗结晶作用失效而间接地造成了草酸钙结晶形成。 三、高尿酸尿症的病理生理 根据流行病学资料，既往HUA定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。高尿酸尿是指24小时尿酸的排泄在女性超750 mg/24h（4.16mmol/24h，换算系数为0.00594），男性超800mg/24h。 尿酸溶解度取决于其在尿中的浓度和尿pH。pH值低于5.5，尿酸几乎以不溶解的原形存在。尿酸结石形成的机制包括：（1）尿的酸性环境，（2）尿量不足，（3）高尿酸尿。持续酸性尿（pH值<5.5）是在尿酸结石患者中所观察到的最重要因素。 （1）尿的酸性环境 肾脏排泄尿酸的障碍可以引起尿酸结石，同时伴有酸性尿的产生。目前的分子生物学鉴定发现尿酸盐的转运包括人尿酸盐转运体1（hURAT1），并且对特发性低尿酸血症和尿酸结石的受试人群的调查发现，hURAT1 的功能也存在异常。事实表明高尿酸尿结石患者的肾小管可能有尿酸调控改变。80-90%的高尿酸性尿结石患者是男性，但是约70%的含钙石患者并无高尿酸尿。相比单纯草酸钙结石，尿酸和草酸钙复合性结石患者尿液PH值较低。尿酸在尿液的过饱和是尿酸结晶形成的主要原因。目前还没有已知的尿酸结晶抑制物，如果尿液中尿酸过饱和，晶体就将析出。不溶性尿酸的溶解度在37 0 C时是100mg/l。正常24小时尿酸排泄量为500-600mg/L，尿液在PH<6时经常是过饱和。当PH=5时，1L尿液中可以溶解100mg尿酸，当PH=6时，能够溶解500mg。 尿酸结石患者一般尿液酸化周期变长。正常人群因餐后碱潮后尿液PH值高于6.5，其尿液PH值有所变化。尿酸结石患者尿液PH值为5.5 ± 0.4，草酸钙结石患者为6 ± 0.4。晚餐中外源性嘌呤的摄入导致固定酸的产生，降低PH值。在一项研究发现多达26%的正常人群的首日尿液PH值>5.7，而仅仅10%的痛风或尿酸结石患者首日PH>5.7。痛风患者相对于正常受试者排泄较少的氨和较多的可滴定酸。尿液较低铵的准确机制尚不清楚。氨由小管细胞经谷氨酰胺脱酰胺或去氨基作用产生。然后弥散进入管腔，与质子结合形成不可弥散的NH4＋离子。这个结果缓冲尿液酸性PH值，导致可滴定酸减少。谷氨酰胺脱氨作用的障碍导致肾脏NH3产生不足和尿酸增加。NH4+酸强度是9，因而NH3能够接受PH<7的小管中的质子，而不降低PH值。尿液中NH4 +占据了尿酸分泌量的60-70%。因此，氨的减少能够广泛影响尿液PH值。 （2）高尿酸尿 尿酸通过加速成核来促进尿液草酸钙结晶。向过饱和的草酸钙溶液中添加尿酸晶体能够诱导一定的基于尿酸的草酸钙晶体的析出。尿酸钠和尿酸晶体能够促使溶液。Robertson提出尿酸钠可通过抑制草酸钙晶体生长抑制因子来诱导草酸钙结石生长。尿酸钠可以吸收诸如肝磷脂等葡萄糖胺聚糖和诸如糖肽等其它尿液大分子物质，从而抑制大分子物质在草酸钙晶体生长中的抑制作用。 过量嘌呤饮食的摄入是高尿酸尿的主要原因。此外一些患者容易产生过量的尿酸，可能与内源性嘌呤代谢旺盛有关。此类患者即使在去嘌呤饮食的情况，尿液尿酸的排泄也比正常人要多。绝大多数的草酸钙结石患者血液尿酸浓度正常。正常人群嘌呤摄入增多也只是在短期内导致血液尿酸水平在正常高值或异常水平。正常人群嘌呤超量饮食后其血液尿酸往往正常。痛风或尿酸结石患者呈现出两种代谢缺陷，尿酸产生过多和肾脏尿酸排泄障碍。原发性痛风患者尿酸产生过多的准确的机制尚不清楚。与尿酸生物合成的酶缺陷无关。可能是由于痛风或尿酸结石患者比无此类病症患者饮食更多的嘌呤。痛风患者也具有轻度的尿酸盐清除下降。痛风患者尿酸盐/胰岛素清除率比例与正常受试者相比在任何血尿酸盐浓度的条件下都低。 痛风素质的患者有持续性的酸性尿（pH值<5.5）和血清尿酸水平升高。这些患者尿液中尿酸水平可能会升高或在参考范围内。尽管目前对低尿pH值并不完全清楚，但最近的研究表明，正常尿pH的结石患者与酸性尿结石患者相比较，他们在糖尿病和胰岛素抵抗之间的关系上存在差异。因此，特发性尿酸结石患者可能是与胰岛素抵抗有关的全身性疾病。胰岛素抵抗的一项重要表现，是由于存在轻度的铵排泄障碍，而导致尿酸结石的形成。酸性尿和尿酸性结石在非胰岛素依赖型糖尿病患者中要比无糖尿病的尿结石患者中多见。这些患者表现为腹部肥胖、血脂升高、动脉高压、血糖异常、高尿酸尿、正常血尿酸和低尿pH值，这些导致尿酸结石形成的具体发病机制仍需要进一步的研究。尿pH昼夜变化的紊乱以及饮食因素也是酸性尿的重要因素。 高尿酸尿最常见的原因是增加饮食中嘌呤的摄入量，其它遗传性或后天因素（如痛风）也是重要因素，高尿酸尿患者可能会形成尿酸性或草酸钙结石，这与尿中尿酸的过饱和的关。纯尿酸结石的比例很低，大概只占5％，这可能是因为导致尿酸结石形成的低尿pH值，也容易导致草酸钙结晶的形成有关。尿酸结晶也可成草酸钙结石形成的异质核，由异质成核作用导致草酸钙结石的形成。尿酸钠可能是草酸钙结石异质形核的诱导因子，或诱导某些抑制剂的吸收。低尿量可以导致尿中尿酸的过饱和，有助于尿酸结石的形成。尿酸是嘌呤代谢的主要终未产物。相对不溶于水高动物性饮食也可以导致尿酸排泄增加和尿液pH值下降的重要原因。长期慢性腹泻也可能导致尿酸性肾结石，其机理主要是腹泻导致碱性液体丢失，使尿液减少和尿液pH值下降。Pak等认为纯尿酸结石与慢性腹泻和痛风体质关系大，而较少合并高尿钙和低枸橼酸尿；混合性的尿酸与草酸钙石则与痛风体质关系大。较多学者也认同尿酸结石的形成与痛风体质和慢性腹泻综合症有较紧密的联系。 特别在儿童，诸如急性白血病等骨髓增生障碍是严重高尿酸尿的重要成因。患者在治疗之前就应加用别嘌呤醇预防这种症状的形成。细胞毒化疗导致细胞坏死，释放大量核酸，核酸会被转变为尿酸。大量的高尿酸可能会导致晶体塞住肾内收集系统及双输尿管。这可能发生在无肾绞痛以及少尿或无尿的情况下。尿酸结石患者的评估需要观察每日尿PH值测定和各种排泄物的PH指示剂或试纸纪录，确定血液和尿液尿酸水平，估计嘌呤饮食摄入程度，并且分析工作和娱乐时脱水情况。如果患者有尿酸血症的证据，评估中需包含简单的调查来排除骨髓组织增殖或肿瘤性疾病。尿酸铵结石占所有结石的0.2%，有三种因素诱发这种少见结石。首先是过量尿酸排泄时存在尿素分解性感染，其次是尿液磷酸盐的缺乏，最后是发展中国家儿童的水摄入过少。治疗包括去除感染及去除感染石或恢复正常磷酸盐的代谢。尿酸铵肾结石见于有泻药滥用史的妇女。这些妇女排泄少量低纳，柠檬酸盐，钾的浓缩尿。长期胞外血容量的不足以及胞内酸中毒产生有利于产生尿酸铵结晶的尿液环境。 |
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