EAU指南：尿结石的代谢评估与预防（建议收藏）

背景：目前，对于泌尿系结石患者，尚无明确的代谢评估和预防复发方案。目的：探讨预防泌尿系结石代谢评估和预防复发方案。方法：对现有数据库进行搜索，确定代谢评估和预防尿石症复发的相关研究，并关注文献证据级别。结论：强烈推荐对所有泌尿系结石患者进行结石成分分析以及基础代谢评价（级别A）。推荐对每一例泌尿系结石患者进行分组，分别分配到结石形成的低危组或高危组中。强烈推荐低危组患者遵循普通的液体、营养摄入指南，以及生活方式相关的预防措施，以减少结石复发（级别A）。高危组结石形成患者应该采集24h尿液行代谢评估（级别A）。具体来说，推荐使用药物治疗尿液成分异常的草酸钙结石患者（级别A和B）。强烈推荐使用噻嗪类利尿剂治疗高尿钙的磷酸钙结石患者（级别A）。强烈推荐枸橼酸钾和/或噻嗪类利尿剂治疗肾小管酸中毒的结石患者（级别A或B）。其它类型结石的治疗措施推荐的证据级别较低（级别C或B 遵循专家共识）。所有结石类型的诊断和治疗的都基于现有的最佳证据。

1、引言

人类一生形成泌尿系结石的风险约5%-10%。未经治疗的结石患者，5年复发率达50%，10年复发率高达80-90%。与健康人群相比，结石患者尿液代谢异常可能性较高（证据级别 LE III/C）。复发性结石患者的代谢异常比单次结石事件患者更显著（证据级别 LE III/C）。去除现有结石并不能预防结石的进一步形成，因此对每一例结石患者，都应进行全面的评估以及合理的健康教育。本文献综述旨在描述初发性结石以及复发结石患者的评估方法，提供不同病因的肾结石患者的诊断路径，以及不同结石类型的治疗路径。

2、方法

    专业研究人员对1976年至2013年8月份的所有尿石症指南进行文献检索。文献检索包含Cochrane图书馆系统评价数据库、Cochrane图书馆临床对照试验、Medline数据库和 Embase 的Dialog-Datastar平台。MesH主题词表及EMTREE均采用相关性术语分析。检索重点是所有1级证据的学术论文（系统综述以及随机对照试验的meta分析）。如果有充分的数据阐明临床问题，则检索不再扩展到低级别证据文献。证据等级LE和/或推荐级别（GR）值的来源于牛津询证医学中心的LEs。有时LE和GR并不是直接显著相关的，推荐值根据专家小组讨论进行调整，并会在推荐部分用星号（*）进行标记。

3、评估、诊断和治疗

3.1  患者的评估和一般治疗

3.1.1 患者的评估

所有患者在代谢评估前，均采用红外线光谱或X线衍射法进行结石成分分析。复发性结石患者，每次结石复发时都应该进行结石成分分析，因为有报道表明复发性结石成分可发生改变。当无法有效分析结石成分时，应该对患者进行进行特异性的检查（Table 1）。

对所有的结石患者均应进行基础评估，根据评估将患者纳入到结石复发低危组或高危组（Table 2 、Table3、Fig 1）。

高危组患者需要需要两个连续24h的尿样本，进行个体化的代谢评估。代谢评估患者仍应自选膳食。样本采集应该和实验室密切合作。

即时尿液样本采集是也是一种可供选择的采样方法，尤其是在采集24h尿液样本困难的情况下，如针对年龄很小的儿童。即时尿液研究通常将排泄率和肌酐相关联。但因为其结果会受采集时间、性别、体重及年龄的影响，所以即时尿液研究的价值有限。

首次代谢评估，患者应是无结石状态。推荐排石后至少20天，方可采集24h尿液。复发性结石患者进行药物治疗后，应在开始治疗的8-12周内进行24h尿液分析，根据尿液危险因素，调整药物的剂量，并决定是否再行 24h尿液分析。如果尿液各项参数达到正常范围内，一般每隔12月进行一次24h的尿液评估。

3.1.2  预防结石复发的一般治疗

推荐结石患者，改变不良饮食习惯和生活方式，预防结石复发（Table 4，Table 5）。

3. 2  预防结石复发的药物治疗

理想的药物应该可以预防结石的形成，没有副作用，并且易于管理。常用预防结石复发药物如下（Table 6）。

3. 3  泌尿系结石的诊断、治疗路径

3.3.1 钙结石

3.3.1.1 草酸钙结石  Table 3 列举了草酸钙结石患者高危组的入组标准。

3.3.1.1.1 诊断。血液分析需要检测肌酐、钠离子、钾离子、氯离子、钙离子（或总钙量+白蛋白）、尿酸，以及甲状旁腺激素（引起高钙血症）。尿液分析需要检测尿量，尿PH值，尿比重，钠离子，钙离子，草酸盐，尿酸，枸橼酸盐以及镁离子。

3.3.1.1.2病因分析。草酸钙结石的诊治路径见Figure 2。如血清钙离子（或总钙量和白蛋白水平）升高，需完整评估甲状旁腺激素，以排除甲状旁腺功能亢进症。尿液酸性停滞（尿pH值恒定<6）可能导致尿酸和草酸钙的共同结晶。增加尿酸的排泄（成人>4mmol/d 或 儿童>12mg/kg/d）可诱导结石的发生。排除了尿路感染，如果每日尿pH值恒定>5.8则表示肾小管酸中毒，氯化铵负荷试验可证实肾小管酸中毒以及鉴定肾小管酸中毒的亚型。成人草酸盐排泄量>0.5mmol/d（儿童>0.37mmol/1.73 m²/d）可证实高草酸尿症。原发性高草酸尿症（草酸盐排泄量绝大部分≥1mmol/d）与遗传相关，继发性高草酸尿症（草酸盐排泄量≥0.5mmol/d，通常<1mmol>

3.3.1.1.3 治疗。草酸钙结石治疗包括：管理膳食和液体摄入、使用噻嗪类药物或噻嗪类似物减少钙排泄，使用碱化剂抑制草酸钙产生和分泌（Fig 2，Table 7）三种。这三种预防措施都有随机对照试验印证。

3.3.1.2 磷酸钙结石。

磷酸钙结石形成的可能原因包括甲状旁腺功能亢进、肾小管酸中毒以及尿路感染。磷酸钙结石包含两种：碳酸磷灰石和磷酸氢钙结石。碳酸磷灰石结晶发生于pH≥6.8，可能与尿路感染相关。磷酸氢钙结晶发生在pH 6.5-6.8、高尿钙（>8mmol/d）、高尿磷酸盐浓度（>35mmol/d）情况下，与尿路感染不相关。

3.3.1.2.1 诊断。血液分析需要检验肌酐、钠离子、钾离子、氯离子、钙离子（或总钙量+白蛋白），以及甲状旁腺激素（可能引起钙离子水平增加）。尿液分析包括检测尿量，尿pH值，尿比重，钙离子，磷酸盐以及枸橼酸盐。Figure 3提供了磷酸钙结石的诊疗路径。

3.3.1.2.2 一般治疗。推荐包括管理膳食和液体摄入等一般预防措施。

3.3.1.2.3 药物治疗。甲状旁腺功能亢进症和肾小管酸中毒是形成磷酸钙结石常见的病因。大部分原发性甲状旁腺功能亢进症患者需要手术，而肾小管酸中毒患者则可通过药物治愈。如排除了原发性甲状旁腺功能亢进和肾小管酸中毒排除，建议使用噻嗪类药物减少尿钙浓度。如果尿pH值恒定>6.2，则建议使用L-甲硫氨酸酸化尿液（Fig 3，Table 8）。对于与尿路感染相关的磷酸钙结石患者，给予健康指导是非常重要的。

3.3.1.3 钙结石相关疾病

3.3.1.3.1 甲状旁腺功能亢进症。甲状旁腺功能亢进症可同时导致草酸钙和磷酸钙结石。如果怀疑甲状旁腺功能亢进症，则需要行颈部检查确认。原发性甲状旁腺功能亢进症只能通过手术治愈。肉芽肿性疾病的治疗需要甾体类、羟氯喹、或酮康唑药物。

3.3.1.3.2 高草酸尿症。

1/3的I型原发性高草酸尿症患者，可通过吡哆醇治疗减少尿液中草酸盐的排泄。建议成人液体摄入量3.5-4.0升/天（儿童1.5升/m2，体表面积），充分稀释尿液。建议勤排尿、使用碱性枸橼酸盐和镁，预防草酸钙结晶形成，对于终末期肾功能衰竭的原发性高草酸尿症患者，需要进行联合肝肾移植手术治疗（Table 9）。

    肠源性高草酸尿症发生于肠道脂肪吸收不良患者中，比如肠切除术后、克罗恩病、胰腺功能不全患者。这类患者形成泌尿系结石风险较高，预防措施包括通过限制摄入富含草酸的食物、脂肪和钙补充剂，从而减少肠道中形成草酸钙盐，通过维持足够的液体摄入，以平衡腹泻引起的肠道水分丢失，通过应用碱性枸橼酸盐，提高尿液的pH值和枸橼酸（Table 9）。

3.3.1.3.3 远端肾小管性酸中毒 。

Ⅰ型远端肾小管性酸中毒患者发生结石风险较高，Fig.4概括了远端肾小管性酸中毒的诊断路径。治疗的主要目的是恢复正常的酸碱平衡。虽然肾小管性酸中毒患者的尿液pH值是碱性的，但仍建议使用碱性枸橼酸盐或碳酸氢钠碱化尿液，因其可改善患者细胞内酸中毒（Table 10、11）。碱负荷可以减少肾小管对枸橼酸盐的重吸收，从而使枸橼酸盐的排泄正常化，同时也降低了尿液钙离子浓度（证据级别 2b/推荐等级 B）。可通过静脉血气分析（碱剩余 ±2.0）监测治疗效果。在重新建立酸碱平衡后如果仍然存在钙排泄量过多（>8毫摩尔/天），建议使用噻嗪类药物降低尿中钙排泄量（证据级别 1a；推荐级别 A）。

3.3.1.3.4  肾钙质沉着症。

   肾钙质沉着症与代谢性疾病相关，如甲状旁腺功能亢进症、原发性高草酸尿症、肾小管性酸中毒、维生素D代谢紊乱、特发性高钙尿症和低枸橼酸盐尿症和遗传性疾病，包括Dent病、Bartter综合征。血液检查需要检测甲状旁腺激素（可能引起钙离子水平增加）、维生素D及其代谢物、维生素A、钠、钾、镁、氯以及血气分析。尿液分析需要记录尿液pH曲线（最少四次/天）、每日尿量、尿比重、钙、草酸盐、磷酸盐、尿酸、镁和枸橼酸盐的水平。治疗重点须集中在基础代谢和遗传性疾病上。

3.3.2  尿酸和尿酸胺结石

    尿酸和尿酸胺结石的复发风险较高。高尿酸可以是摄入过量，内源性生产过剩（酶缺陷），骨髓增生性疾病，肿瘤溶解综合征，药物，痛风，或分解代谢产生的结果。

尿酸铵结石与泌尿道感染，吸收不良（炎症性肠病、回肠造口分流或滥用泻药）和营养不良有关。其形成于尿液pH>6.5和高尿酸的浓度环境，常见于膀胱中。

3.3.2.1  诊断

   Fig.5显示了尿酸性尿石症的诊治路径。血液分析需要测量肌酐和尿酸水平。尿液分析需要检测尿量、尿pH值、尿比重以及尿酸水平。

3.3.2.2  病因分析。

尿酸和尿酸胺结石是在完全不同的生化条件下形成的。酸性停滞（尿pH持续<>

高尿酸尿症的定义是成人尿酸排泄≥4mmol/d，儿童尿酸排泄>0.12mmol/kg/d。但血液中尿酸增高与结石形成相关的证据很弱。

尿酸结石在尿pH值一般＜5.5，尿酸胺盐结石尿pH值>6.5。

3.3.2.3  一般治疗。

推荐管理膳食和液体摄入。减少日常膳食中嘌呤的摄入，可降低高尿酸性结石复发率。Fig.5显示了含尿酸盐结石的治疗路径。

3.3.3  感染性结石

感染性结石的复发风险较高，其诊断和治疗路径见Fig.6。

3.3.3.1  诊断。

血液分析需要检测肌酐，尿液分析需要检测尿液pH值及尿培养。

3.3.3.2  病因分析。

   感染性结石包含下列矿物质：鸟粪石、碳酸磷灰石、尿酸胺盐。尿培养可找到产尿素酶细菌，其可以增加氨离子导致碱化尿液。碳酸磷灰石在尿液pH值为6.8时开始结晶。而鸟粪石在pH>7.2时沉淀。超过一半以上的尿素酶阳性的感染，细菌培养为奇异变形杆菌。

3.3.3.3  治疗。

一般治疗包括液体管理和膳食管理。特殊治疗包括手术完整取石，短期或长期的抗生素治疗，使用甲硫氨酸或氯化铵酸化尿液，以及尿素酶抑制剂。对于严重的感染，可选择乙酰氧肟酸（醋羟胺酸）（Table 12）。

3.3.4  胱氨酸结石

胱氨酸结石结石复发风险较高。

3.3.4.1 诊断

血液分析需要检测肌酐，尿液分析需要记录尿量、尿pH值，尿比重以及胱氨酸水平。

3.3.4.2  病因分析

在正常尿pH范围内，尿液中的胱氨酸较难溶解，故易产生结晶。在尿中，胱氨酸的溶解度主要由尿pH值决定，当尿pH＝6.0，溶解度为最大，其值为1.33mmol/L。胱氨酸的常规检查并不适合用于胱氨酸尿症的治疗监测。不管胱氨酸尿症患者的表型和基因型如何，其临床表现是相同的。基因分型对胱氨酸尿症患者的日常管理并无作用。还原剂治疗靶点是半胱氨酸分子中的二硫键。在治疗监测中，必不可少的是要注意区分胱氨酸、半胱氨酸、和药物-半胱氨酸复合物。在治疗后，形成的不同复合物间的区别，只能通过高效液相色谱法分析。临床诊断需基于结石成分分析。仅有20-25%的胱氨酸尿症患者的尿液样本中可能检测到典型的胱氨酸六角晶体。氰化物硝普钠比色法定性试验检测胱氨酸的阈浓度为75毫克/升，该检测的灵敏度为72％，特异度为95％。假阳性结果通常发生于Fanconi综合征或同型胱氨酸尿症患者，或者服用包括氨苄西林和含磺胺类药物的患者。若无结石成分分析，24h尿胱氨酸定量分析也可以确定诊断。尿24h胱氨酸定量值>30mg/d则认为异常。

3.3.4.3 一般治疗

推荐液体管理及膳食管理。虽然低甲硫氨酸膳食可能减少尿胱氨酸排泄，但一般无法充分保证这样的膳食。低钠饮食更加容易实现，更加有效的减少尿胱氨酸。建议摄入钠＜2g/d。建议24小时尿量≥3L，建议均匀摄入液体。

3.3.4.4  药物治疗

建议维持尿液pH值>7.5，以增加胱氨酸的溶解，建议增加液体摄入（成人最低液体摄入量为3.5升/天，儿童为1.5升/m，体表面积）。使用还原剂分割胱氨酸的二硫键，降低游离胱氨酸的浓度。

目前，硫普罗宁是减少胱氨酸的最佳选择。然而，它的副作用较大，经常导致治疗终止。例如，当发展成肾病综合征，或在依从性差的情况下，特别是需要长期使用时。硫普罗宁推荐用于胱氨酸水平>3.0 mmol/d或难治疾病的情况下。

抗坏血酸使用于胱氨酸排泄<3.0 mmol/d的情况下。然而，它的还原能力有限，预计可降低尿胱氨酸水平为0-20％。使用抗坏血酸的有效性和作为标准治疗方案是有争议的。血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利的结果也有争议。对于无法使用使用硫普罗宁治疗或治疗失败的，卡托普利可作为二线选择（fig.7，table="">

3.4 讨论。

尿石症具有高患病率和高复发率等特点，建议进行管理评估以预防结石复发（推荐等级A *）。

所有结石患者，都应该进行结石成分分析和基本的评估。具有高危复发因素的患者应该接受个体代谢评估，通过24小时尿液采集分析来确定治疗方案，但仍缺少缺乏特异性指标预测疗效。目前，只有尿酸的水平可以预测治疗的效果。

大量的流行病学研究表明，液体摄入量和结石形成呈负相关。其中饮料的对结石复发的影响仍有争议，根据文献结果，建议避免长期摄入如下饮料：能改变尿pH的饮料（鲜榨/工业生产的桔子或柠檬果汁、咖啡、绿茶、啤酒和葡萄酒），能增加草酸盐水平的饮料（例如茶叶、葡萄柚、苹果汁、可乐），富含果糖、蔗糖、磷酸（例如可乐）、钠、碳水化合物、咖啡因（能量/运动饮料）的饮料。

全面的代谢评估和定制的膳食，与有限的代谢评估与一般膳食管理相比，可更显著的降低结石复发率（1b/a级）。但目前所有的报道都是整体分析，没有对照试验研究来证明改变各类膳食摄入的独立作用，包括摄入钙，钠，动物蛋白，水果，纤维，嘌呤，草酸盐，以及任何其他可导致高危结石复发的膳食成分。推荐混合均衡饮食，但不摄入过多的草酸，维生素C，动物蛋白，钠，富含尿酸的食物。不良生活方式可能会增加结石形成的危险。大量流行病学研究已经证明肥胖会增加肾结石的的风险。但尚不清楚减肥是否会导致风险的降低。

钙盐肾结石最常见的成分。初发性钙结石患者，如没有接受治疗，5年复发率为27%，8-9年的复发率为50%，20年的复发率将近75%。而复发性钙结石患者的3年复发率为43-48％。有试验通过管理膳食和液体摄入，使用噻嗪类或噻嗪类类似物降低尿钙浓度，使用碱化剂抑制草酸钙生成和聚集研究钙结石的复发率。这些试验的许多受试者都有特发性高钙尿症，有时合并轻度的代谢异常。初发性结石患者的5年随访中，与普通的液体摄入量组相比，保持尿量> 2 L / d，能使复发率降低15％（证据级别 1b）。在复发性结石患者5年随访中，与限制钙摄入组（400 mg/d）相比，足量钙摄取（1200 mg/d），以及限制钠（50 mmol/d）和限制蛋白质（52g/d），能使复发率降低18％（证据级别 1b）。随机对照试验证明，噻嗪类药物可有效降低尿钙浓度，防止钙结石复发。但在这些研究中的患者混有高尿钙及正常尿钙的患者，因此难以辨别治疗对于哪一组更有利。有两个关于噻嗪类药物治疗随机对照试验的结果是阴性的，可能是因为样本量较小，治疗时间较短以及缺少液体摄入和饮食控制。一项关于噻嗪类药物治疗的八个随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，治疗组的结石复发风险降低了57％（证据级别 1a）。

碱性枸橼酸盐（枸橼酸钾镁）可抑制草酸钙的生成和聚集，可应用于非选择性草酸钙结石形成的治疗（证据级别 1b）。两项随机对照试验表明，患者通过口服碱性枸橼酸盐，增加尿枸橼酸酸排泄，可显著降低草酸钙结石的复发率。而有一项随机对照试验表明，使用枸橼酸钾钠相比液体管理和膳食管理无任何优势。这些研究结果不同，可能是因为样本量小，此外，使用钠可能会降低效果。

两项随机对照试验表明，对于无其他代谢异常（如高钙血症，高钙尿症，高草酸尿症，或低枸橼酸盐尿症）的高尿酸性草酸钙结石患者，使用别嘌呤醇（300mg/d），可有效地降低尿液尿酸，减少结石复发。而在合并有多种代谢异常的高尿酸性草酸钙结石患者中，通过别嘌醇降低高尿酸尿症的获益不明显。

针对降低尿酸性结石、鸟粪石及胱氨酸结石的复发率，所采取的治疗的证据级别较低。专家组认为，需要大量的随机对照试验印证。

4、结论

患者排石后，即要将其列入结石复发的低危组或高危组。合适的分组，可靠的结石成分分析及对每个病人的基本评估是必需的。低危组可通过一般的预防措施进行控制，如液体和营养物质摄入指导，以及生活方式改善等等。对于高危组，代谢评估是必须的，其有利于个体化治疗及预防结石的复发。

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