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本文内容整理自滕晓春教授于第十九届中华医学会全国内分泌学学术会议报告。 甲状腺功能减退症是内分泌科医生熟谙于心的疾病，但难治性甲减在临床鲜有问津，此次通过分享典型病例，为大家介绍难治性甲减的病因识别与治疗。 一个典型病例 病史简介 患者 20 余年前因颈部增粗、心悸、房颤就诊于某医院，甲状腺功能提示 FT₃ 11.2 pmol/L（正常值范围 2.63 ～ 5.72 pmol/L），FT₄ ：41 pmol/L（正常值范围 9.01 ～ 19.05 pmol/L），TSH 3.4 mU/L（正常值范围 0.3 ～ 4.8 mU/L），诊断为「甲亢」。 患者曾口服丙硫氧嘧啶、赛治等药物治疗，治疗期间复查甲功，治疗效果欠佳。服药后 FT₃ 4.26 pmol/L，FT₄ 7.95 pmol/L，TSH ＞ 40 mU/L，停药后 FT₃ 8.15 pmol/L，FT₄ 51.9 pmol/L，TSH 3.08 mU/L。 患者分别于 2013 年、2014 年行放射碘治疗后，患者出现明显乏力、记忆力减退等症状，心电图提示房颤，查 FT₃ 3.54 pmol/L，FT₄ 16.75 pmol/L，TSH 78.52 mU/L。 给予 L - T₄ 1.5 片（1.1 ug/kg）后，甲状腺功能无明显改善，复查提示 FT₃ 3.13 pmol/L，FT₄ 16.44 pmol/L，TSH 82.05 mU/L，TPOAb 429.54 IU/mL（0 ～ 5.61 IU/mL），TGAb 3.25 IU/mL（0 ～ 4.11 IU/mL）。 诊疗思路 本病例的特点为患者病史 20 余年，初次诊断为甲亢时 FT₃、FT₄ 升高，但 TSH 不能被完全抑制。用赛治、丙硫氧嘧啶等药物治疗效果不佳。 此时需要鉴别的疾病除甲亢外，还需要考虑 β 型甲状腺激素抵抗综合征和 TSH 瘤。 入院后查 FT₃ 2.65 pmol/L，FT₄ 13.67 pmol/L，TSH ＞100 mU/L，TPOAb 211.65 IU/mL（0 ～ 5.61 IU/mL），TGAb 2.57 IU/mL（0 ～ 4.11 IU/mL），铁蛋白 234.80 ng/mL（13 ～ 150 ng/mL）。 治疗讨论 行基因检测提示 β 型甲状腺激素抵抗综合征。 患者确诊后给与左甲状腺素钠及溴隐停治疗，并根据症状及甲状腺功能调整药物治疗。 图片由专家提供 调整用药后 TSH 依然居高不下，究其原因，主要是甲状腺激素抵抗综合征患者 TRβ 基因突变，影响 T₃ 对下丘脑 — 垂体 — 甲状腺轴的反馈。 图片由专家提供 病例思考 （▲▼上下滑动查看全部内容） 「甲状腺激素抵抗综合征」 也称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征，本病以家族性发病为多见，也有少数为散发病例。发病原因是由于甲状腺激素核受体β 基因发生突变所致，约占 85%。 大都在儿童和青少年发病，年龄最小的为新生儿，男女性别均可患病。临床表现血清游离 T₄ 和游离 T₃ 升高，同时 TSH 未被抑制。 使用抗甲状腺药物、放射碘或甲状腺手术治疗人为地降低血中T₃、T₄ 水平，可能加重甲减表现，促进甲状腺肿加重，促进 TSH 分泌增多，或垂体分泌 TSH 细胞增生与肥大，可能导致 TSH 瘤形成。 严重者对儿童期生长发育不利。 什么是难治性甲减？ 根据 2017 欧洲专家共识，甲状腺功能减退症患者口服甲状腺激素治疗时，左旋甲状腺素（L - T₄）剂量超过 1 .9 μg/kg/d，仍有生物化学指标异常（血清 TSH 水平大于正常参考值上限）或者有难以缓解的甲状腺功能减退症的临床表现。 什么会导致难治性甲减？ 难治性甲状腺功能减退症的病因很多，包括服药方法和保存方法错误、影响 L - T₄ 吸收的胃肠道疾病、影响肠道吸收 L - T₄ 的药物和食物 、加速 L - T₄ 的清除的药物和疾病、影响 L - T₄ 转化的情况、2 型、脱碘酶多态性 TSH 假性升高 β 型甲状腺激素抵抗综合症（RTHβ）、导致 TSH 升高的其他疾病等。 7 类病因, get ! 干扰原因导致高 TSH 血症 TSH 升高不一定代表甲状腺功能减退， TSH 测定容易受到异嗜性抗体（HA）的干扰。 HA 是由已知的或未知的抗原物质刺激人体产生的一类具有足够滴度、能与多个物种的免疫球蛋白发生相对弱的结合的多重特异性的免疫球蛋白。 其产生可能原因之一是由于人类直接接触到动物、进食受污染的食品 (如未经高温消毒的鲜奶)、接受单克隆动物抗体免疫疗法或接种来源于动物血清或组织的疫苗、感染、输血后产生。 在大多数情况下，直接接触宠物小鼠或实验室小鼠是导致人体产生 HA 的最常见原因。 另外自身免疫疾病患者用药后可产生 HA，某些自身免疫疾病患者体内有高亲和力的免疫球蛋白。 在健康人群中，约 3 ~ 15% 可检测出 HA。HA 可以在免疫测定中产生干扰，但干扰的频率较低，约为 0.03%。 它通过非特异性与许多位于免疫球蛋白（Ig）的 Fc、Fab 和 F（ab’ ）部位上的表位结合，模拟被测抗原的免疫活性，同时结合捕获抗体、标记抗体或标记抗原，干扰多种免疫项目实验，包括 TSH、FT3、FT4 等，使测定结果假性升高，与临床表现不符。 （▲▼上下滑动查看全部内容） 典型病例一览： 患者女性，39 岁，因「体重增加、闭经、乏力」查甲状腺功能提示 TSH 13.86 mU/L（参考值 0.35 ~ 5.5 mU/L）,TT₄ 8.4 ug/dL（参考值 3 ~ 13 ug/dL），TT₃ 1.03 ng/mL（参考值 0.6 ~ 11.8 ng/mL）。 诊断为「亚临床甲状腺功能减退症」，给予左旋甲状腺素片 50 ug 每天口服，治疗 6 周后测 TSH 11.7 mU/L，增加左旋甲状腺素片为 100 ug/d，6 周后患者出现了心慌、气短、怕热、多汗等甲亢症状，测 TSH 9.35 mU/L。 患者临床表现与检验结果不相符，考虑血液中存在 HA。为了证实是否存在这种干扰，在患者待测血清中加入小鼠免疫球蛋白清除 HA，之后复查 TSH，TSH 恢复正常，为 0.45 mU/L。 因此，该患者诊断为异嗜性抗体所致的高 TSH 血症。 L - T₄ 服药方法和保存方法错误 L - T₄ 最佳服用时间是每日晨起空腹服药，L - T₄ 主要在空肠与回肠被吸收, 空腹条件下胃内呈酸性状态, 其对后续的小肠吸收至关重要。L - T₄ 从吸收最好到最差排序是早餐前 60 分钟 > 睡前 > 早餐前 30 分钟 > 餐时。 如果 L - T₄ 剂量大, 有不良反应, 每天可以分多次服用。另外，L - T₄ 保存的适宜条件是干燥、25 摄氏度环境。 影响 L-T4 吸收的因素 「胃部疾病」 主要见于导致胃酸分泌减少的疾病：例如胃幽门螺旋杆菌感染、自身免疫性萎缩性胃炎、胃旁道手术、胃轻瘫等。 可根据病因给予抗幽门螺旋杆菌治疗、提高 L - T₄ 剂量或改变剂型。 「肠道疾病」 常见于空肠或回肠的疾病，例如短肠综合征、炎症性肠病，浸润性肠病、胆胰分流、囊性纤维化、乳糖不耐症、乳糜泻（麸质肠病）、寄生虫感染（贾兰第鞭毛虫）等。 可根据病因提高 L - T₄ 剂量、改变剂型，服用不含乳糖食物，食用不含麸质食物，抗寄生虫治疗等处理。 「影响肠道吸收 L-T4 的药物和食物 」 药物：例如硫酸亚铁、碳酸钙、氢氧化铝、质子泵抑制剂、维生素 D、硫糖铝、聚苯乙烯磺酸钠、考来烯胺、消胆胺、螯合铬等可影响 L - T₄ 在肠道的吸收。 食物：包括大豆、富含纤维的食物、核桃、棉籽、木瓜、葡萄柚汁、咖啡等。 以上情况可以增加服用间隔时间或提高药物剂量。 （▲▼上下滑动查看全部内容） 「鉴别真假 L - T₄ 吸收不良的方法」 目前常用于鉴别真假吸收不良的方法为大剂量 L - T₄ 600 ~ 1000 ug 顿服，服药后 2、4、6、8 小时测甲状腺功能， 正常情况下 FT4 可升高至正常 3 倍以上。 图片由专家提供 加速 L - T₄ 的代谢的因素 加速 L - T₄ 在体内的清除速率：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、异烟肼、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹、索拉菲尼、舒尼替尼、莫特塞尼等药物可加速代谢。肾病综合症时白蛋白减少，也可加速清除。 影响 L - T₄ 转化：妊娠、肝硬化时，雌激素增多导致血清 TBG 增多、结合甲状腺激素水平增多，甲状腺激素的需求量增加，从而影响转化。 以上情况可以通过增加 L - T4 剂量来治疗。 L - T₄ 的剂量与瘦体重（去脂体重）有关 通常来讲，成年甲减患者的 L - T₄ 替代剂量取决于病情、年龄、体重，一般按照体重计算剂量为每日 1.6 ~ 1. 8 μg/kg。但近年来的一些研究发现甲减患者 L - T₄ 的服用剂量与瘦体重有关，而与脂肪组织的含量关系较小。 因此，肌肉增多型 BMI 增高者剂量要大于脂肪增多型。 2 型脱碘酶多态性导致 TSH 假性升高 血清中甲状腺激素不等同于组织中的甲状腺激素。2 型脱碘酶（D₂）是外周组织中 T₄ 转化为 T₃ 的关键酶，它能够决定外周组织中 T₃ 的水平。临床上大约 16% 的难治性甲减存在 D₂ 异常，导致组织中甲状腺激素水平降低。 L - T₄ 和 L - T₃ 联合治疗可能缓解其甲减症状。 导致 TSH 升高的其他疾病 甲状腺激素抵抗综合症患者由于经常被误诊为甲状腺功能亢进症，经过放射碘或手术治疗后会加重甲状腺激素抵抗，导致高 TSH 血症。TSH 瘤和肾上腺皮质功能减退症等疾病也会引起 TSH 升高。 临床进阶 Tips 如果临床上遭遇 L - T₄ 剂量 ＞1.9 或 2.5 μg/kg/d（欧洲共识） 的患者，病因判断首先需要考虑患者药物的服用、保存情况，仔细询问患者的用药史，排除药物对 L - T₄ 吸收和代谢的干扰。 在排除以上干扰后，可行 L - T₄ 吸收试实验，判断是否可能是胃肠道疾病影响了患者 L - T₄ 吸收，如果不是，则需要了解患者的服药依从性，是否遵医嘱按时按剂量服药。 并且通过进一步检查判定是肝脏疾病导致的转化异常、肾脏疾病导致排出增多或者妊娠等情况导致的 L - T₄ 需求量增加。 如果筛查之后还没有找到原因，应考虑是否存在检测干扰因素，如异嗜性抗体等，同时考虑是否存在可能影响治疗的疾病如甲状腺激素抵抗、D₂ 多态性、Addison 综合征等。 图片由专家提供 本文内容，已获得滕晓春教授授权，于「内分泌时间」发布 排版 | 琦敏 会议内容整理 | 郭宝强 |
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