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人类对阿尔茨海默氏病（AD）的认知真的是曲折前进，直到现在，虽然很多研究人员已经把β-淀粉样蛋白做为AD患者一个治疗靶点了，但它的积累究竟是如何引发生的，仍然还有不少谜团。 而昨天，纪念斯隆·凯特林研究所的研究人员发现，有一个参与对病原体的免疫反应的蛋白——IFITM3（干扰素诱导的跨膜蛋白3）在β淀粉样蛋白的积累中起着关键作用，它可以改变γ-分泌酶的活性，这种酶负责把前体蛋白切割成β-淀粉样蛋白片段。当敲除IFITM3时，小鼠中β-淀粉样蛋白斑块显著减少。 这是第一个表明免疫反应促进β-淀粉样蛋白产生的直接证据。研究发表在了《自然》杂志上[1]。 之前的研究表明，AD患者大脑中积累的β-淀粉样蛋白斑块是由淀粉样蛋白前体蛋白被酶切割产生的多肽聚集形成的，而这个切割过程中，最重要的酶就是γ-分泌酶。γ-分泌酶的调节因子可以选择性地减少多肽的产生，同时不影响其他的切割过程，因此，它已经成为了阿尔茨海默氏病药物研发的策略之一[2]。 在这项研究中，研究人员首先寻找了γ-分泌酶的调节因子，在一众候选者中，IFITM3脱颖而出，和γ-分泌酶发生了免疫沉淀反应，但没有和对照的IgG抗体发生沉淀，表明IFITM3和γ-分泌酶存在相互作用。 IFITM3和γ-分泌酶发生了免疫沉淀反应 在两类不同的细胞中，敲除IFITM3，两种淀粉样多肽Aβ40和Aβ42的产生分别减少了17.1%和24.6%；36%和27%。恢复IFITM3的表达后，由γ-分泌酶切割产生的Aβ40和Aβ42的水平也得到了恢复。 研究人员对梅奥诊所的一个大型队列中的AD患者的基因表达模式进行了分析，发现，患者颞叶皮质中IFITM3的表达明显高于非AD的对照组，而且，大脑皮层和海马体中IFITM3的表达水平都和年龄呈正相关关系。 在对迟发性AD患者和非痴呆的对照组死后的组织样本的检测中，额叶皮质中IFITM3的表达水平基本都高于对照组。研究人员将迟发性AD患者的大脑组织样本分为两组，分组依据是IFITM3水平的高低，高于对照组平均值两个标准差的，分为高水平组，其余为低水平组。 低水平组的大脑组织样本中，γ-分泌酶的活性与对照组水平相差不多，但高水平组活性要高得多，Aβ40 和Aβ42的水平分别达到对照组的127.6%和133.6%。 IFITM3、Aβ40和Aβ42在对照组、IFITM3低水平和高水平组中的表达 除了这些患者外，研究人员从西奈山大脑数据库中提取的数据显示，大脑与视觉投射有关的区域，BA-22和BA-36（Brodmann area）中，IFITM3的表达均与β-淀粉样蛋白负荷呈正相关。 综合这些患者的情况，显然，IFITM3和产生β-淀粉样多肽的γ-分泌酶活性之间存在关联，尤其是在部分迟发性AD患者中。 迟发性AD患者的发病年龄大多在65岁之后，基于此，在小鼠中，研究人员比较了28个月大的老年小鼠和4个月的年轻小鼠的IFITM3水平，发现在雌性和雄性中，老年小鼠的IFITM3水平是年轻小鼠的2.9倍和2.3倍，与此相对应的，由Aβ40和Aβ42水平反映的γ-分泌酶的活性也更高。 和同龄的野生型小鼠相比，18个月龄，IFITM3敲除的小鼠γ-分泌酶的量没有变化，只是活性降低，Aβ40和Aβ42的水平分别降低15.3%和24.3%。也就是说，随着年龄的增加，γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白的增加至少有部分是由IFITM3的增加带来的。 图片来自pixabay.com 除了迟发性，还有一部分AD患者属于早发性，他们通常有明确的家族遗传或致病基因突变，在模拟这类患者的转基因小鼠中，和野生型相比，12个月时的转基因小鼠IFITM3水平就高过它们了。在野生型小鼠的大脑中，IFITM3的表达主要出现在脑膜和血管内，而转基因小鼠则大不相同，主要位于胶质细胞中。 在体外培养的人诱导性多能干细胞衍生的神经元和星形胶质细胞中，均检测到了IFITM3的表达，在培养基中加入炎症因子γ-干扰素，模拟神经炎症的状态，发现这直接增强了γ-分泌酶的活性，来自哈佛脑组织资源中心的数据也表明，炎症相关因子，包括IL-6、IL-8、IL-10和IL-1β的水平都与IFITM3存在相关性。 不但如此，西奈山大脑数据库中的数据还显示，IFITM3和人疱疹病毒-6B及4型丙型肝炎病毒的水平呈正相关。这说明，炎症和免疫响应都可能驱动IFITM3，增加γ-分泌酶的活性和Aβ的产生，也从侧面印证了病毒或细菌的感染会增加AD的风险，和之前发现的疱疹病毒参与AD发病的研究结果不谋而合。 AD一直被认为是一种年龄相关性疾病，年龄可以说是AD的首要风险因素，在这项研究中，IFITM3随时间而增加的结果也符合这一特征，而且这还意味着，IFITM3有作为生物标志物来判断患者是否能够受益于靶向IFITM3治疗的潜力。 接下来，研究人员将继续研究IFITM3如何在分子和原子水平上与γ-分泌酶相互作用，以及它如何影响动物模型中的神经炎症。他们还将在IFITM3作为AD的生物标志物和治疗靶点方面进行探索[3]。 编辑神叨叨 虽然2020年的ASCO已经结束了，但是它对未来几年癌症治疗领域的影响才刚刚开始。为了帮助大家快速抓住今年ASCO的重点，高效获取前沿进展的全景认知，我们又全力打造了《ASCO2020趋势解读》。 全面梳理了9大癌种，300个口头报告中的关键学术研究，帮你用90分钟全面纵览ASCO盛会的重磅进展。 |
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