依奇珠单抗是一种高亲和力、人源化、抗IL-17A的单克隆抗体，已被批准用于治疗严重斑块状银屑病和银屑病性关节炎，成功治疗羟氯喹所致难治性急性泛发性发疹性脓疱病。急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）是一种罕见的急性发疹性皮肤病。其特征是在水肿性红斑基础上出现大量非毛囊性无菌性脓疱。通常会出现发热和外周血白细胞增多。
约90%的AGEP由药物引起，最常见的是抗生素。皮损常发生于药物暴露后的数小时或数日内，并在停药后1-2周自行消退。现认为，药物诱导的AGEP是一种T细胞介导的炎性反应，并伴随中性粒细胞增多。有证据表明，白细胞介素17（IL-17）与其促炎介质共同参与了AGEP的发生发展。据此，Mohammad Munshi博士在JAAD刊文，报道了1例由羟氯喹诱发的难治性AGEP，并单用IL-17单克隆抗体依奇珠单抗（ixekizumab）治疗取得成功。患者为男性，76岁，在服用羟氯喹（400mg/d）治疗二羟焦磷酸钙晶体沉积症（calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease）18天后出现急性皮疹。否认其他用药史、银屑病病史及家族史。查体见广泛红斑，其上密集针尖大小非毛囊性脓疱，主要位于躯干及皱褶部位（图1A、B），无黏膜受累。脓疱细菌学检查阴性。
图1.A、B. 患者起病时皮疹；C. 单次皮下注射依奇珠单抗160mg治疗后（来自参考文献）实验室检查示：C反应蛋白44 mg/L（正常＜3 mg/L），白细胞12×109/L（中性粒细胞10.46 ×109/L）。因其有慢性肾脏病病史，血清肌酐水平轻度升高（122 μmol/L；正常＜104μmol/L），肌酐清除率较低（52 ml/min；正常59 ml/min），肝功正常。皮损组织学检查：表皮海绵水肿，角层下脓疱形成。真皮浅层血管周围可见淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润（图2）。免疫组化：脓疱内细胞及血管周围炎性细胞IL-17A阳性。
图2. A. 组织病理学检查；B. 组织切片IL-17A免疫组化染色（来自参考文献）治疗经过：停用羟氯喹，外用糖皮质激素（0.05%氯倍他索软膏和0.1%糠酸莫米松乳膏）和系统用糖皮质激素（50-80 mg/d）治疗后，患者皮疹进一步加重，外周血炎症水平进一步增加（白细胞22.7 ×109/L；C反应蛋白74 mg/L）。随后予依奇珠单抗160mg皮下注射。5天后，患者皮疹明显改善，炎症水平降低（白细胞7.92×109/L，中性粒细胞7.92×109/L，C-反应蛋白33mg/L）。11天后，仅可见轻微红斑。之后在1、2、6、12、21个月的随访过程中，无复发（图1C）。虽然AGEP症状通常在停用致敏药物后15天内消失，但有报道称羟氯喹所致的AGEP病程往往较长。病程长的原因可能是因为羟氯喹的半衰期较长，约为45天。且羟氯喹主要通过肾脏排出，而该患者患有慢性肾脏病，药物清除率降低，因此病程较长。AGEP的发病机制至今未完全阐明。之前认为，CD8+T细胞及其毒性介质（颗粒酶B、Fas-L等）相关炎症反应在疾病中起主要作用。而在角质形成细胞活化后，部分细胞凋亡，水泡形成，前炎症因子合成增加（如TNF-α，IL-36），趋化因子（尤其是CXCL8）释放，导致中性粒细胞活化及趋化，继而脓疱形成。此外，Th17细胞的效应细胞因子（IL-17和IL-22）可能协同参与刺激角质形成细胞产生IL-8。此外，也有学者认为，除了Th17外，中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞等固有免疫细胞也是AGEP中IL-17A的来源。这与病例中免疫组化分析结果一致，即炎症浸润和脓疱中IL-17的表达均增加。依奇珠单抗是一种高亲和力、人源化、抗IL-17A的单克隆抗体，已被批准用于治疗严重斑块状银屑病和银屑病性关节炎。在日本，它也被批准用于治疗脓疱性银屑病和红皮病性银屑病。依奇珠单抗与依那西普和乌司他单抗等其他生物制剂相比，起效更快、更有效。首先，患者病情较重，病程长，对局部和全身皮质类固醇治疗无反应。 第二，IL-17可能参与了AGEP的发病机制，同时IL-17在免疫组化中显示出阳性表达。 第三，有证据表明，依奇珠单抗对泛发性脓疱性银屑病有积极的治疗作用，而泛发性脓疱性银屑病也与AGEP一样，均属于中性粒细胞相关的无菌性脓疱性皮肤病。 第四，已报道有2例严重的AGEP用司库奇尤单抗（另一种IL-17抑制剂）治疗取得成功。 总之，临床医生应该意识到羟氯喹可能会导致不典型和迁延的AGEP，而IL-17抑制剂，如依奇珠单抗，可以帮助治疗此类病例。
参考文献： Munshi Mohammad, Junge Alexandra, Gadaldi Karolina, et al. Ixekizumab for reatment of refractory acute generalized exanthematous pustulosis caused by hydroxychloroquine. JAAD Case Rep. 2020, 6: 634-636.本文首发：医学界皮肤频道 本文作者：陈伟 本文审稿：唐教清 本文排版：陶玲 责任编辑：风禾
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