|
SPA是一组相互关联的既可侵犯脊柱、又可累及外周关节和关节周围结构的多系统炎性自身免疫病的总称。包括：AS，反应性关节炎（reactivearthritis，ReA)，PsA，炎症性肠病性关节炎（arthropathyofinflammatory bowe ldisease，IBD)，未分化脊柱关节炎和幼年慢性关节炎。赖特综合征（Reiter、syndrome，RS)是一种特殊临床类型的反应性关节炎。 SpA常用的治疗药物包括NSAIDs、DMARDs以及生物制剂等。SpA患者骶髂关节炎性浸润物中，含有CD4+和CD8+T细胞、巨噬细胞和大量TNF-αmRNA。 外周关节的滑膜增生，并伴有淋巴细胞、纤维化和血管病灶。参与机体免疫应答的细胞在活化过程可产生一系列的分质，包括细胞因子、趋化因子和细胞黏附分子等，并与细胞表面表达的相应受体结合，进一步发挥免疫效应。 血液净化疗法能安全快速有效地去除致病成分，抑制免疫因子风暴，减低上述因子在脊柱关节病中的作用。对缓解病情进展，挽救患者生命及提高药物疗效能起到很好的作用，已经在SLE及RA等自身免疫疾病中获得良好的疗效。 血液净化治疗自身免疫病的疗法包括：血浆置换(plasmaexchange，PE)、双重滤过血架置换（doublefiltrationplasmapheresis，DFPP)、选择性白细胞分离方法(leukocyta-pheresis，LCAP)、粒细胞及单核细胞去除术（granulocyte and monocyteapheresis，GCAP)及免疫吸附疗法（immunoadsorption.IA)等。 1 ReA ReA是指继发于身体其他部位感染的急性非化脓性关节炎。肠道或泌尿生殖道感染后的反应性关节炎最为常见。TNF抑制剂已经成功地用于治疗其他类型的SpA，如AS、PsA等。 但对ReA尚缺乏随机对照的研究验证TNF抑制剂对ReA有效性和安全性。一些小样本的开放研究或病例报道表明TNF抑制剂对ReA可能有效。 GCAP是一种体外循环过程中减少致病性中性粒细胞的血液净化方法M。Yoshifuku等w在2011年报道，对1例73岁的男性RS患者进行GCAP治疗。该患者的病变表现包括口腔溃疡、结膜炎、无菌性关节炎、尿道口及阴囊溃疡。 该患者患有糖尿病及高血压，对于糖皮质激素类药物及钙调碟酸酶抑制剂类药物使用禁忌。按照以往对于其他中性粒细胞皮肤病变应用GCAP治疗的成功经验，予该患者GCAP治疗。 GCAP通过一个包含3xl04醋酸纤维素珠(CA)，治疗过程中通过在2个肘静脉建立静脉通道，引出血流后经过吸附柱后回到患者体内。治疗过程中无严重不良事件发生。 此患者的外周血表达Mac-1的中性粒细胞通过流式细胞术检测GCAP治疗前平均荧光强度为17.4，GCAP治疗后为12.4。经过5个疗程，每次间隔5d的GCAP治疗后，患者的红色斑瘆及阴茎、阴囊、后手背部皮肤溃疡显著改善。 腰部的疼痛视觉模拟评分(VAS)由10分降至0分，其他受累关节的疼痛VAS评分由8.5分降至2.5分。尿道炎、角膜上皮溃疡及结膜炎同样获得改善。NSAIDs在应用GCAP1周后获得停用。治疗过程中无严重不良反应出现。通过此次对于RS患者的成功治疗，GCAP对于难治性的皮肤病变和相关活化的粒细胞导致的疾病是一种很有希望的治疗方法。 2 IBD IBD常伴有外周循环及组织中的白细胞水平升特殊情况下，中性粒细胞是第一种移行到炎症部位的细-，在此它们激活淋巴细胞引起炎性反应。GCAP作用于特殊类型的白细胞亚型，该亚型在炎性反应过程中担任有重要的关键角色。最近的研究表明GCAP还有免疫调节的作用。 Brescia等设计了2组IBD的患者包括伴有关节炎病变的患者进行GCAP治疗，IBD的传统治疗中涉及糖皮质激素及美沙拉嗪、生物制剂等药物，部分患者无法耐受药物不良反应或药物无效属于难治性患者，GCAP也许更适合。 整个试验观察入组16例回肠受累的患者，14例回结肠受累的患者，各进行5次每周1次GCAP治疗。5次治疗后评价治疗前及5次GCAP后的克罗恩病疾病严重程度评分(CDAI评分标准），该评分涉及到关节炎、腹痛、肛周病变情况等，19例患者(63.3%)获得了临床缓解。 6个月时有16例患者(53.3%)维持临床缓解，9个月时13例(43.3%)患者维持临床缓解，12个月时，12例患者(40%)仍维持临床缓解。 FemdndezP6rez等'。12007年报道使用GCAP治疗IBD，治疗过程使用吸附柱为Adacolumn，吸附的通路主要为双侧射静脉或者使用中心静脉的双腔导管，吸附过程中的血液流量为30ml/min，每次合计进行1800ml的滤过量。 治疗分为诱导缓解阶段及维持巩固阶段两大部分，诱导缓解阶段每周进行1次GCAP治疗，维持巩固阶段为每月1次GCAP治疗。对于溃瘍性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)的患者诱导阶段包括5次GCAP治疗，对于克罗恩病患者诱导阶段包括7次GCAP治疗。维持巩固阶段持续直到试验开始后第32周。 共18例患者人组(10例UC，8例克罗恩病），其中10例为激素依赖型，8例为激素抵抗型。14例患者为难治型，4例为免疫抑制剂抵抗型。2例UC患者（由于严重的复发)及1例克罗恩病患者(由于不良反应)未能维持诱导缓解治疗。1例UC患者及3例克罗恩病患者在维持巩固阶段退出。 在完成诱导缓解治疗的患者中，有效率及缓解率在UC患者达到了87.5%，克罗恩病患者达到了71.4%，到32周后，有效率及缓解率在UC患者为75%，克罗恩病患者为42.8%。糖皮质激素停用率在克罗恩病患者为14.2%，克罗恩病患者为62.5%，主要的不良反应为血栓性静脉炎及晕厥，在完成了GCAP诱导缓解治疗的UC患者中，平均随访97.6周内无一例患者出现需要进行外科结肠切除术的病例。 在人体血液中2种主要的抗原提呈细胞亚型：浆细胞样树突状细胞(pDC)及髓系树突状细胞(mDC)，mDC可进一步分化为CDllc-mDC及CD16-mDC。在UC的患者外周血中，抗原提呈细胞表达显著的高水平的活化，同时缺乏不成熟的耐受性的抗原提呈细胞。 文献报道，选择多参数流式细胞仪计算外周血中抗原提呈细胞及血清细胞因子在7例激素依赖或激素抵抗型的UC患者经过GCAP治疗后的血样，血样在治疗前，治疗后30、60min留取。 结果显示，每次GCAP治疗后可十倍地减少外周血中的CD16-mDC，PDC成2倍的减少，但CDllc-mDC仍保持不变。这些消耗在治疗开始后30min后达到并持续到了60min。CD16-mDC和单核细胞的减少与血清中TNF-α水平的下降及IL-10的水平的升高相关。 GCAP治疗的效果在外周血中主要体现在显著地降低了分泌TNF的CD16-mDC，从而达到治疗自身免疫病的目的。英夫利西单抗治疗克罗恩病可获得并维持缓解，但重复使用后可能出现无效。 GCAP选择性吸附活化性白细胞，可以作为生物制剂有效且安全的辅助治疗手段。Fukunaga等2010年报道1例33岁女性克罗恩病患者，使用英夫利西单抗后获得关节炎缓解，但持续使用第5次治疗前2周，关节炎症状再次加重。 第6次英夫利西单抗应用后患者接受每周1次GCAP治疗，GCAP配合英夫利西单抗治疗使患者获得疾病活动度持续改善。CD14+/CD16+髓样树突细胞是TNF-a主要来源，GCAP选择性吸附该细胞可以促进缓解及提高药物疗效。 Kato等报道对于英夫利西单抗耐药的克罗恩病患者可以通过GCAP治疗改善英夫利西单抗疗效并维持缓解。 3 AS AS是以骶骸关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病。与HLA-B27呈强关联。某些微生物(如克雷伯杆菌)与易感者自身组织具有共同抗原，可引发异常免疫应答。 刘新宇等2012年报道经血浆净化治疗的7例AS患者，所有患者均使用DFPP(每周1次，共3次）联合注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）治疗=DFPP：使用Plasauto-IQ血浆净化机，0P-08W血桨分离器和EC-30W.EC-40W血浆成分分离器（根据病情选择），血流量80-120ml/min。 每次治疗血桨量为患者血浆容量的1.5倍。治疗前予地塞米松10mg静脉推注及非那根25mg肌肉注射预防过敏反应=治疗后所有患者在关节疼痛、晨僵方面均有不同程度的减轻，有效率100%。在功能改善方面，根据Amett的标准有2例患者改善2个等级，4例患者改善1个等级，1例患者无改善，有效率86%。ESR由（39±14)mm/1h降至(15±7)mm/1h。 2005年王金铠等报道使用血浆置换联合锝[99Tcm]-亚甲基二膦酸盐(云克)治疗AS的报道。人组143例AS患者，治疗组I单用99Tcm -亚甲基二膦酸盐静脉滴注治疗42例AS，治疗组I用血浆置换结合99Tcm -亚甲基二膦酸盐静脉滴注治疗68例AS；另设对照组，单用血楽置换治疗33例AS。 结果显示血浆置换+99Tcm -亚甲基二膦酸盐治疗组Ⅱ疗效高于治疗组I和对照组。血浆置换有清除活动性AS患者血浆中的抗原、抗体、免疫复合物、淋巴细胞释放的炎症因子和其他相关因子的作用，血浆置换还有调节免疫系统，恢复网状内皮细胞的吞噬功能的作用，所以应用血浆置换治疗活动性AS起到比药物更迅速，更有效地去除血浆中的致病因子，使病情迅速被控制。 但血浆置换并不能根治AS，应与药物治疗有机结合，还应维持治疗，才能防止复发，延长缓解期。王金凯等2001年报道，活动性AS(AAS)116例应用美国Baxter公司的Autopheresis-cplasmapheresissynstemA-200型自动血架分离器，采血速度为60~100ml/min，用新鲜冰冻血浆和706代血浆等作替代液，每次去除血浆量830~1500ml，每周1~2次，4次1个疗程，总量达3~6L。 治疗组在血浆置换同时，AAS患者应用环磷酰胺200mg静脉滴注，隔日1次，地塞米松棕榈酸酯注射液(利美达松)4mg静脉注射，每周1次，连用4周为1个疗程，以后用NSAIDs药及DMARDs联合维持治疗。 治疗组与对照组在治疗后晨僵、关节肿痛、Schaber试验差异有统计学意义。随访12个月，临床缓解率为41.38%(48/116)。血浆置换治疗中出现的不良反应主要为消化道症状，转氨酶升高，输血浆时的发热及荨麻疼等过敏反应。 1990年日本学者Ueo等m在1例AS患者进行了LCAP治疗，治疗过程中每周进行1次LCAP，15次疗程完成后，患者的关节疼痛评分降低，临床症状改善，并且缓解一直维持到治疗11个月。LCAP治疗后，患者体内的能被LEU-7和LEU11单克隆抗体检测到的NK细胞数量减少并发现HLA-DRCD3细胞增加。 4 PsA PSA是一种与银屑病相关的炎性关节病，有银屑病皮疹并伴有关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和(或)脊柱炎，病程迁延，易复发。 1998年挪威学者jorstad等进行一项级联血液净化治疗PsA患者的临床研究，共有8例银屑病患者人组，其中7例患有PsA，人组的8例患者共接受10次级联血液净化治疗，前2周为每周3次的级联血液净化治疗，此后继续以每周1次级联血液净化维持治疗。 7例伴有PsA患者中的6例获得关节炎改善，8例患者中有3例患者的银肩病皮损获得改善。通过级联血液净化治疗后，患者的外周血测得的循环免疫复合物的浓度获得了很大程度的降低。 循环免疫复合物的去除可以减少在关节及皮肤中的炎症活动的程度，包括疼痛、晨僵、银肩病面积严重程度指数(PASI)积分等。循环免疫复合物对于PsA的相关性更大于银屑病皮损的相关性，血液净化治疗对于传统的药物治疗无效的PsA患者可能会获益。 Seishima2008年使用GCAP治疗脓疱性银屑病的病例。其中1例44岁女性患者为脓疱性银屑病患者，对环孢素治疗无效，接受2次GCAP治疗，另1例66岁男性患者为对依曲替酯无效的肢端型银屑病患者，GCAP治疗在这2例患者身上都能显著地改善银肩病皮损病变情况。而且在治疗过程中及治疗后均没有观察到有不良事件的发生。 泛发性脓疱性银屑病皮肤组织有大量活化的中性粒细胞及单核细胞浸润。Fujisawa等2Oll年报道GCAP治疗3例不同亚型的泛发性脓疱型银屑病患者，第1例患者为泛发性脓包型银屑病患者，另1例为寻常型银屑病患者，第3例患者为红皮病型银屑病患者。3例患者接受每周1次GCAP治疗，共5次。 结果显示GCAP治疗后，3例患者的脓疱及水肿渐消褪，红色皮疼也获得了减少。并且在观察过程中无不良反应出现。吸附消耗14VCD16，样树突细胞，降低包括CCL3，CCL4，CCL5等在内的细胞因子水平，可解释GCAP使脓疮型银屑病获益的机制。 英夫利西单抗对于银屑病患者的脓疮性银屑病及关节炎均有很好的疗效效，但在19%患者会出现抗体而耐药，使用甲氨蝶呤会减少抗体产生，但对于存在甲氨蝶呤禁忌的患者则需要考虑其他的治疗方法。 Fujisawa等使用GCAP治疗英夫利西单抗失效的银屑病关节炎患者，通过英夫利西单抗与GCAP联合应用而获得改善，对活化的髓样树突细胞的去除，降低TNF-a的水平从而改善生物制剂疗效。 Kanekura等1251进行GCAP临床治疗效果评价及探讨吸附致病粒细胞的过程中其内在作用机制。观察过程中共有14例患有嗜中性皮肤病的患者及16例患有PsA的患者。 机制探讨是通过1个试管内的微型吸附柱系统模拟GCAP的过程。结果显示29例患者中的22例患者皮肤病损获得改善，18例患者中14例患者的关节炎获得改善。 病患的外周血中性粒细胞中表达增高的MAC-l(CDllb/CD18)经过GCAP治疗后有所减少。在模拟GCAP的试管内微型吸附柱系统中，CA珠吸附了50%的中性粒细胞。GCAP用于治疗嗜中性皮肤病及PsA是有效的。 GCAP通过将在CA珠上的补体成分(iC3b)与CDllb表达的活性中性粒细胞绑定，来吸附Mac-1表达的中性粒细胞到CA珠上。 Shukuya等报道应用GCAP治疗泛发性脓疱性银屑病的2例病例报道。其中1例患者为68岁老年女性，伴有肝硬化，接受了7次GCAP吸附柱的治疗。另1例患者为26岁女性，伴有SLE，并已经在系统性地应用糖皮质激素进行了8次GCAP治疗。 这2例患者中，都能观察到GCAP治疗后的很快就获得了皮肤病损的改善及发热温度下降，并没有出现不良反应。Suzuki等报道使用GCAP治疗3例伴有严重系统性病变及化验异常的泛发性脓疱性银屑病病例。在经过第1次的GCAP治疗后，包括水肿、红斑及皮肤上的无菌性的脓疱都显著地减少。 接下来进行的每周1次GCAP治疗5周后，3例患者的银屑病病灶范围都获得减少。出院时，银屑病范围及严重指数在3名患者中都获得了改善。直到治疗后8个月都未出现严重的不良反应。对于难治性的泛发性脓疱性银屑病，GCAP是一种有效的治疗方法。 Kanekura等报道通过GCAP治疗4例银屑病关节炎患者后，包括VAS、CRP、中性粒细胞数及比例等都获得改善。对比治疗前后99Tcm全身骨扫描，GCAP治疗后PsA患者全身放射性浓聚有的范围有所减少。 患者1经过3次GCAP治疗后可以做到无困难地行走，爬楼梯，抬上臂，并可以停用NSAID。患者2及患者3都在第2次GCAP治疗后就获得了改善，第5次治疗后关节疼痛消失，头部转动及抬上臂功能恢复。 患者4同样在GCAP多次治疗后逐渐获得关节炎临床症状的改善。对于那些糖皮质激素及DMARDs无效的PsA患者关节疼痛的治疗，GCAP相对于传统的系统治疗更加有效。 目前SpA的治疗药物中，生物制剂已在临床工作中获得广泛应用并获得良好的疗效，但部分患者仍面临着无效或耐药的情况，合并结核感染、恶性肿瘤等禁忌证的SPA患者也无法从生物制剂获益，在学者的努力下，不同类型的血清阴性脊柱关节病都进行了各种血液净化治疗的观察并获得了宝贵的经验。 对于生物制剂无效或有使用禁忌证的患者联合血液净化治疗能改善生物制剂的疗效，血液净化单用或联合生物制剂治疗SpA也能获得改善。 但目前临床试验观察病例数较小，实际临床应用中患者经济承受能力的要求等也影响着血液净化治疗在SpA疾病的开展，未来仍需更多的大规模临床试验证据来支持血液净化治疗在SPA疾病治疗中的地位。 （来源：中华风湿病学杂志） |
|
|
