|
研究发现，一些银屑病关节炎（Psoriatic arthritis，PsA）患者对某种生物疗法有响应，而对另一种生物疗法却无响应，为每个银屑病关节炎患者选择正确的药物治疗方法是临床的迫切需求。本文介绍一项最新的研究，通过免疫表型对银屑病关节炎患者进行分层以选择最佳生物制剂，作为一种尝试，期待为后续合理个性化治疗和个性化药物开发提供研究基础。 前言 银屑病关节炎属自身免疫性疾病，是一种典型的并发症，由银屑病造成的关节受累，常引起周围关节或脊柱的不可逆破坏和功能障碍。多种细胞因子如IFN-G、IL-12、IL-23、IL-17、IL-6、TNF-α等在PsA的发病机制中发挥关键作用，一些靶向TNF-α、IL-17和IL-12/23（p40）的改善病情类抗风湿生物药（bDMARDs）发挥了高效的PsA治疗作用，并在临床应用中得到了验证。 自从二十多年前生物疗法首次应用于自身免疫性疾病的治疗，PsA的治疗可选择范围迅速扩大，首批生物制剂多为靶向TNF类。之后基因和免疫研究的不断进步促进了生物疗法的大力发展，出现了靶向IL-12、IL-23和IL-17等通路的生物疗法，目前全球市场用于PsA治疗的生物药物包括抗TNF-α、抗IL-12/23以及抗IL-17（R）单抗等（表1）。然而，一些PsA患者对某些生物制剂没有反应但对其它生物制剂有反应，出现这种现象的原因尚不清楚，指导治疗决策的数据，如药物选择策略等仍然有限。迄今为止，PsA患者对生物制剂的选择往往取决于共病的存在、银屑病的严重程度以及成本等因素。为了实现PsA的个性化治疗，Miyagawa等人尝试以PsA患者的CD4 T细胞免疫表型特征为基线，设计了一种为个体患者选择最佳治疗的方案。 表1：全球市场用于银屑病关节炎治疗的药物 注：来源于Clarivate Analytics Integrity，检索日期：2019年5月10日 个性化分层治疗试验 特异性CD4 T亚群如T辅助17细胞（Th17）和T辅助1细胞（Th1）参与PsA发病机制。Th17细胞产生包括IL-17A和IL-17F在内的炎性细胞因子，并表达高水平的CC趋化因子受体6（CCR6），而Th1细胞则表达高水平的CXC趋化因子受体3（CXCR3）。IL-12是Th1细胞分化的重要细胞因子，与Th17细胞的重要分化因子IL-23共享P40亚基。许多靶向这些细胞或其相关细胞因子的药物可用于治疗PsA。例如，Securkinumab靶向IL-17A，Ustekinumab可中和p40，因此可以调节Th1和Th17细胞的应答。 Miyagawa等人首先通过观察CD4 T细胞上的CCR6和CXCR3（分别作为Th17和Th1细胞的标志物）的表达来确定PsA患者的外周血Th1和Th17细胞表型，然后测量已知T细胞活化标志物（CD38和HLA-DR）的共表达。根据这些标志物和预先确定的截断值（即CD4 T细胞群中活化Th17和Th1细胞的估算比例），将患者分成了四组：Th1细胞显性表型的患者、Th17细胞显性表型的患者、活化Th17细胞和活化Th1细胞均高比例的患者以及活化Th17细胞和活化Th1细胞均低显性表型的患者（图1）。64例因先前生物治疗而导致甲氨蝶呤难治性PsA患者随机被分为两组：标准药物治疗组（n=38）根据临床特征进行治疗，精准药物治疗组（n=26）根据外周血淋巴细胞分析选择治疗方法（图2）。 图1：根据外周血免疫表型对患者进行分层。CC-趋化因子受体6和CXC-趋化因子受体3（二者分别为TH17和TH1细胞的标志物）以及CD38和HLA-DR（T细胞活化标志物）表达定义的CD4人群中，按活化的辅助性T细胞17（Th17）和辅助性T细胞1（Th1）的比例，（h17高于或低于1.5%，Th1高于或低于1.2%）将患者分成四组。Th1显性组患者给予Ustekinumab（抗IL-12和IL-23的p40亚基的单抗）治疗，Th17显性组给予Secukinumab（IL-17A拮抗剂）治疗，Th1和Th17共显性免疫表型组，若患者具有严重关节受累（简化疾病活动指数（SDAI）>11）则给予TNF抑制剂（Adalimumab或Infliximab）治疗，若患者具有中等关节受累（SDAI<11）且具有严重的皮肤受累（银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）>10）则给予Secukinumab治疗，活化Th1和Th17均低显组给予抗TNF治疗。 图2：试验设计方案 在标准治疗组中，大多数患者（79%）接受了TNF抑制剂治疗，只有一名患者接受Securkinumab治疗。相比之下，精准药物治疗组的患者接受了TNF抑制剂（35%的患者）、Securkinumab（46%的患者）及Ustekinumab（19%的患者）的治疗。两组患者在治疗6个月后关节和皮肤的疾病活动均有所下降。精准药物组的患者比标准治疗组显示了更高的ACR20应答率及更低的疾病活动（简化疾病活动指数（SDAI）或28关节疾病活动评分（DAS28）-红细胞沉降率（ESR））高于标准治疗组，尽管两组的银屑病面积和严重程度指数（PASI）反应是相同的。此外，标准治疗组的患者拒绝率也高于精准药物治疗组，4例患者因为输液反应而不得不停止生物治疗。 小结 本研究首次用免疫表型基线来选择PsA的治疗方法，尽管每组患者的数量较少，但却是一次新颖的尝试。然而，研究的局限在于规模小，且没有预先设定主要终点，尽管两组之间结果有很大的不同，但缺乏与其它结果的一致性评价。特别地，尽管在精准治疗组中使用Securkinumab的频率比标准治疗组高很多，两组的PASI75和PASI90应答率是相同的，由于IL-17抑制剂在治疗银屑病方面通常优于TNF抑制剂，故这个结果也是出人意外的。 在将这种精准用药策略应用到临床实践之前，需要考虑一些重要问题。除了要考虑分组方法和统计学基线特征差异性之外，尤其是要了解免疫表型在使用合成DMARD治疗的背景下随着时间的推移是否稳定。还要搞清楚如何选择用于确定免疫表型的Th1和Th17细胞标志物和截断点，以及在每个免疫表型中使用疗法的合理性。在本研究中，健康人和PsA患者的Th1细胞百分比没有差异，因此Th1显性组的相关性是也是令人质疑的。此外，可以认为Ustekinumab是Th1/Th17共显性组的合适治疗选择，因为这种单克隆抗体在两种通路中都靶向一个共同的亚单位，但该组患者却接受了肿瘤坏死因子阻滞剂的治疗。综上，多种因素会对临床试验结果产生影响，本研究还存在一定的局限性。目前常规临床实践中的治疗策略一般基于临床表现型和个人经验所获得的有限信息选择治疗方法。为了优化治疗，应进行精心设计的研究，将患者随机分配到不同的治疗中，同时要结合对PsA免疫通路的了解。 然而，尽管这样，本文所用方法的新颖性和潜在的适用性仍然是令人期待的。随着PsA治疗方案的扩大，迫切需要进一步的研究来帮助医生决定哪种药物更适合个体患者。在本研究中，两组均使用TNF、IL-12/IL-23轴和IL-17A抑制剂，但标准治疗组的大多数患者仅接受了TNF抑制剂，主要是因为TNF抑制剂的使用反映了临床实践中的真实情况，可能是由于这些治疗的长期结果数据、医生的熟悉程度以及考虑到生物仿制药的出现，TNF抑制剂的成本可能低于其他生物制剂。随着越来越多的治疗药物获批使用，优化PsA疗法的挑战将变得更加复杂。除了本研究中使用的治疗方法外，现在还可以将其它治疗方法，如Janus激酶抑制剂和其它正在开发的治疗方法用于个性化治疗策略。这项研究为精准医学方法的潜在成功提供了证据，展望未来，随着更多新药物的上市，通过对治疗算法的变换，期待能够实现为正确的患者提供正确的药物。 【参考资料】 1. Miyagawa I, Nakayamada S, Nakano K, et al. Precision medicine using different biological DMARDs based on characteristic phenotypes of peripheral T helper cells in psoriatic arthritis. Rheumatology, 2019, 58: 336-344. 2. Hussein AM, Coates LC. Personalized medicine — a new reality in psoriatic arthritis?. Nature Reviews Rheumatology, 2018, 14: 449-451. 3. Clarivate Analytics Integrity数据库, 检索日期: 2018年5月10日. |
|
|
