简单多卤嘧啶的一般选择性规律 在实际工作中,如果希望在设计路线时调整位置的选择性,可以在Cl/Br/I/MeS/MeSO2之间进行官能团转化以改变选择性,如Figure 2所示,当5-Cl替换为5-Br时2,5-位的Pd催化反应顺序发生改变,即:5-Br> 2-Cl;当5-位变成I,则活性变为5-I > 4-Cl > 2-Cl[7,8,9,10],在锂卤交换反应中5-I活性也是最好的[11]。4-Cl/MeS互换策略在合成中也是一个有非常多应用的策略[5],如Figure 3所示。 在实际工作中我们遇到的情况往往更加复杂,取代基/反应条件往往对选择性有着非常大的影响,因此本文接下来将会重点讨论种种令化学家们想不到的意外情况。 6-位取代基对于SNAr反应的影响 在日常工作中我们发现当2,4-二氯嘧啶类化合物的6-位上取代基发生变化时,其选择性往往有明显的变化,其中一个例子是6-位酰胺(RCOR1N-Pyrimidine)与磺酰胺(RSO2R1N-Pyrimidine)取代基在碱性条件下进行脂肪胺的SNAr反应时,选择性完全不同。经过查阅大量文献,我们发现以下规律:当6-位取代基为强供电基时,2-位取代产物占优势;随着取代基供电性减弱,4-位取代的产物增加;取代基为弱供电基或吸电子基时,4-位取代产物将占优势。 Table 1 示例如下 [12,13,14,15] : 5-位取代基对于SNAr/Pd催化反应的影响 当嘧啶环5-位有取代基时,多数情况下依旧是4-位取代产物占优势。但最近有文章发现在很多情况下可以通过调节反应条件或者嘧啶环结构特征来提高2-位取代产物选择性。
有研究人员发现通过添加Lewis酸可提高2,4-二氯嘧啶中2-位选择性取代产物,尤其对于5-位取代基是CF3的情况,其中ZnCl2效果最好,CuCl2和AgOTf也能明显改变选择性。但是质子酸则无法起到相同的催化效果。 从Scheme 2可以看出,当加入路易斯酸ZnCl2后,大部分2,4-二氯嘧啶类化合物发生取代反应时,2-位选择性明显增加,其中5-CF3底物可以达到95:5,然而该条件对5-Cl底物没有影响。
细节决定结果—杂质改变选择性的案例分享 尽管我们谈到了很多特定条件下的选择性,然而在实际工作中,我们仍需密切关注具体的反应条件,原料纯度,温度,试剂当量,加料顺序等等对选择性的影响。切忌在没有对具体细节进行深入分析的情况下,盲从文献。有文章[1]指出,在他们的研究工作中发现某些微量杂质对反应的选择性产生了明显的影响。如下图Scheme 6所示: 作者指出,使用硅胶柱纯化后的Suzuki反应中间体3进行下一步取代反应时,4-位与2-位的取代比例为7:3左右,作者筛选了两个条件,得到的结果是一致的。然而,当使用重结晶纯化的中间体3在THF/LiHMDS的条件下进行反应时,4a/5a的比例达到了惊人的99:1,而且反应能在不到0.5小时完成,4a的收率达到了95%,反应的选择性和速度发生了明显的变化。作者猜想,这可能是由于上一步生成了微量的杂质6,而重结晶可能无法除掉杂质6,进而影响了下一步反应,使得SNAr反应变成了Buchwald反应。 为验证该猜想,作者使用硅胶柱纯化过的3,加入2 mol%的6重复了该反应,得到与使用重结晶纯化法的原料进行该反应一致的结果。因此在此基础上,作者又进行了一系列催化剂筛选,最终发现Pd(OAc)2/dppb的结果最好(99: 1)。作者使用这一条件筛选了一系列二级胺,发现脂肪类二级胺能达到50:1,芳胺也可达到>10:1的选择性。 结语 作者:赵夕龙、赵存祥、董超琦 参考文献: 【1】Org. Lett., 2006, 395-398 【2】Tetrahedron 59 (2003)7147–7156 【3】Tetrahedron Letters 54(2013) 4610–4612 【4】J. Org. Chem., 2015,7757−7763 【5】Org. Lett., 2016,2180−2183 【6】J. Chem. Soc., Chem.Commun. 1991, 306−307 【7】US2015/246928 【8】JP2016/124825 【9】Catalysis; 2019, 2423 – 2431 【10】Org.Lett., 2018,542 – 545 【11】Org.Lett., 2014,4972 – 4975 【12】WO2016/168619 【13】WO2008/98058 【14】US2009/215759 【15】WO2006/53227 关于药明康德药物研发国际服务部(IDSU) IDSU(International Discovery Service Unit, 药物研发国际服务部)隶属于药明康德研究服务部。 愿景:
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IDSU现有超过3,800位合成化学和药物化学家,拥有专业一流的研发团队,超过18年的合成化学和药物化学经验积淀,为全球小分子化学创新药物发现赋能。 IDSU除具备常规的合成化学和药物化学能力和技术,还拥有量子化学计算、电化学、光化学、催化剂筛选、酶催化、流体化学等全球领先的技术平台,以及计算机辅助药物设计、人工智能辅助有机合成路线设计等新技术研发,引领药物发现新趋势。 IDSU在上海、天津、武汉和南通启东都有国际一流的实验室,拥有完善的培训体系和良好的安全管控系统。2020年成都园区也将投入使用。 |
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