|
胺类化合物在天然产物中占很大一部分，所有的生物碱都含有氮原子，而药物中也常常出现胺类。 由于胺的孤对电子增加了其溶解性，其取代基又可以增强亲脂性，使得胺类药物可以具有穿过细胞膜和血脑屏障的功能。脂肪族胺在药物制剂、小分子生物探针和临床前候选药物中普遍存在，因此，不断需要新的和复杂的胺类来探索反应性，这推动了创新的合成化学方法的发展。 1.分子内氢胺化在过渡金属催化剂存在下，将胺部分直接引入未官能团化的烃原料，是胺合成的最理想方法。沿着这些路线，加氢胺化，即简单胺和未活化烯烃之间的反应，构成了合成二级和三级胺的一种特别有吸引力和原子经济的途径。 尽管哌啶基序在药物和天然产物中非常重要，但由于竞争性的氧化胺化反应生成环烯胺，在未活化烯烃的分子内发生反-Markovnikov氢胺化反应方面的研究仍然有限。2003年，Hartwig使用金属铑催化的分子内氢胺化，完成了反-Markovnikov的加成环化过程。 与简单烯烃相比，烯类化合物中较弱的C=C键（∼10 kcal/mol），为不对称过渡金属催化提供了潜在的优势，因此需要较少的限制条件就可以完成。然而，由于辅助配合物的线性几何结构，之前人们认为手性膦配体的使用离反应中心太远，无法诱导手性。 2007年，Widenhoefer和Toste分别发现了手性双核金配合物催化不对称烯烃的氢胺化反应。 这类反应的机理都是相似的，下面以Pt催化的反应为例： 铂离子是软酸，同属软酸的还有上面提到的金离子，胺发生亲核环化，接着，脱去质子的胺对铂原子就行配体取代，产生的四元环以Pt-C键为最弱，最终，催化剂重新进入循环。 和通常的环化不同，这类过渡金属催化反应的优势是可以反转所谓的“电性”，甚至通过修饰配体来改变选择性。 2.分子间氢胺化单从产物来看，分子间反应常常形成直链的胺。机理则大相径庭，由于发生分子间反应要求催化剂和烯烃配位具有较大的活性，最常用的催化剂不是常见的路易斯酸而是偶联催化剂Pd和Ir，这里钯以二价加入到体系中，被还原剂变成Pd(0)，具有较大的活性。 Pd(0)先和双键络合，类似于Heck反应，发生插入，钯和苯环的一部分结合，并产生碳正离子等价物，接着胺亲核进攻，催化剂重新进入循环。 2014年，Grubbs发现了一种两步一锅的策略，用于烯烃在良至中等产率下的反-Markovnikov加氢胺化反应。令人印象深刻的是，该反应被发现适用于苯乙烯和一些脂肪族烯烃与一级和二级芳香胺的偶联。推测该反应是在铱催化剂作用下通过Wacker氧化和氢还原胺化反应进行的。 既然有手性配合物催化的反应，就也有手性配体诱导的，反应，使用手性膦化合物，可以得到立体选择性的产物： 不同于活化的烯烃，包括二烯、预先配位的化合物、芳基烯烃，很多脂肪烃并没有很高的反应活性，因此，分子间的氢胺化反应不如分子内反应容易发生。 2013年，Miura和Buchwald均详细说明了分子间不对称氢化反应,分别使用邻苯甲酰羟胺以及Ph-BPE和DTBM-Segphos配体催化。作者假设，对映体选择性步骤是将烯烃插入到Cu-H物种中。由此得到的铜烷基物种与邻苯甲酰羟胺进行氧化加成以生成三价铜中间体。机理研究表明，炔胺化反应首先通过醇添加剂对乙烯基-铜物种进行质子化，然后对生成的烯烃中间体进行氢胺化。
|
|
|
