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在一项新的研究中，来自美国和新加坡的研究人员发现在食物中添加了天然代谢物α-酮戊二酸（alpha-ketaglutarate, AKG）的中年小鼠具有更好的 “老年生活”。随着年龄的增长，它们更加健康，死亡前经历的疾病和残疾时间也大大缩短，这在涉及哺乳动物的研究中尚属首次。这些研究结果是基于临床相关的健康寿命（healthspan）标志物取得的。相关研究结果发表在2020年9月1日的Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice”。美国威斯康星大学麦迪逊分校的Timothy W. Rhoads和Rozalyn M. Anderson在同期期刊上，发表了一篇标题为“Alpha-Ketoglutarate, the Metabolite that Regulates Aging in Mice”的综述性文章。
图片来自Cell Metabolism, 2020, doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004 以前的研究表明，随着我们年龄的增长，血浆中AKG的水平可以下降多达10倍。已被证实可以促进长寿的禁食和锻炼可增加AKG的产生。AKG在正常饮食中找不到，因此补充这种代谢物是恢复它的水平的唯一可行方法。
论文共同通讯作者、美国巴克老化研究所教授Gordon Lithgow博士说，“衰老研究中的疗效标准是干预措施是否真正改善了健康寿命。我们在这项研究中利用一种身体自然产生的通常被证实是安全的化合物实现了这一点。”注意到一些小鼠确实经历了适度的寿命延长（平均约为12%），健康寿命的测量指标增加了40%以上。Lithgow说，他们的目标始终是缩短疾病和虚弱的时间。“最可怕的情景总是寿命延长，而残疾却没有减少。在这项研究中，经过治疗的中年小鼠随着时间的推移变得更加健康。即使是那些早死的小鼠也出现了健康的改善，这真地令人吃惊和鼓舞。”
AKG参与了许多基本的生理过程。它有助于代谢，为细胞过程提供能量。它有助于刺激胶原蛋白和蛋白合成，并影响包括干细胞增殖在内的年龄相关性过程。AKG能抑制肌肉中的蛋白降解，这就使得它成为运动员中受欢迎的补充剂。它还被用于治疗骨质疏松症和肾脏疾病。
论文第一作者、巴克老化研究所博士后研究员Azar Asadi Shahmirzadi博士说，“喂食AKG的小鼠显示出系统性炎症细胞因子水平的下降。用AKG治疗促进了白细胞介素10（IL-10）的产生，而IL-10具有抗炎特性，有助于维持正常的组织平衡。慢性炎症是导致衰老的一个巨大驱动因素。我们认为抑制炎症可能是延长寿命的基础，也很可能是延长健康寿命的基础，期待在这方面有更多的后续研究。”她还补充道，“我们观察到长期服用这种代谢物后没有明显的不良反应，这一点非常重要。”
Asadi说，这项研究中的许多结果都是有性别差异的，雌性小鼠的表现普遍好于雄性小鼠。经过AKG治疗的雌性小鼠的毛色和毛发状况得到了显著改善；它们的步态和脊柱后凸（kyphosis）也得到了改善，其中脊柱后凸经常出现在老年动物和老年人中。雌性小鼠还出现了立毛（piloerection）的改善，其中立毛涉及到毛囊底部小肌肉的不自主收缩。她说，“立毛与疼痛和小鼠的不舒服程度有关。经过AKG治疗的小鼠表现出扩展的自我梳理能力。”Asadi说，用AKG治疗的雄性小鼠随着年龄的增长，能够更好地保持肌肉质量，步态和握力有所改善，脊柱后凸现象更少，表现出较少的肿瘤和更好的眼睛健康。
这些研究人员表示，AKG在酵母、秀丽隐杆线虫和小鼠中出现出一致性的长寿效应表明，这种代谢物正在影响一种进化上保守的衰老机制，这可能也适用于人类。新加坡国立大学健康长寿中心正计划进行一项涉及45至65岁老人的AKG临床试验。
论文共同通讯作者、巴克老化研究所教授Brian Kennedy博士说，“这项临床试验将研究表观遗传时钟以及衰老的标准标志物，包括脉搏波传播速度（pulse wave velocity）以及炎症等。真实的临床数据将有助于为渴望在老龄化背景下改善健康的医生和消费者提供信息。”
Lithgow说，在秀丽隐杆线虫中的基础研究开始了AKG的人类临床试验之旅，并指出AKG在线虫中延长寿命的第一个证据出现在2014年。“我们在2017年在这种线虫的不同品系中测试了AKG，并确定给予AKG抑制了这种动物的保守性衰老途径。仅仅几年后，它就将在人体上进行严格的测试，这一事实表明，研究可以多么迅速地从实验室走向临床。永远不要低估通过研究这种小的线虫而获得的知识。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Azar Asadi Shahmirzadi et al. Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice. Cell Metabolism, 2020, doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004.
2.Timothy W. Rhoads et al. Alpha-Ketoglutarate, the Metabolite that Regulates Aging in Mice. Cell Metabolism, 2020, doi:10.1016/j.cmet.2020.08.009.
3.A naturally-occurring metabolite ups lifespan and compresses late-life morbidity in mice
https:///news/2020-09-naturally-occurring-metabolite-ups-lifespan-compresses.html
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