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生老病死，是大自然的一个非常常见的现象。尤其是人类，更是跳不出这个自然规律。即便如此，人类依然孜孜以求地寻找青春永驻和延长寿命的方法。细胞衰老本质上是人类和其他脊椎动物增殖细胞复制能力不可逆转的丧失[1]。科学发展至今，已经对人体衰老的内在变化机理有了一定的了解，逐渐认识到全身性慢性炎症对身体组织细胞衰老的重要影响。 1，全身性慢性炎症 炎症是一种进化保守的过程，抵御有害物质入侵危及生命的一种防御机制，其特征是免疫细胞和非免疫细胞的激活，通过消除病原体和促进组织修复和恢复来保护宿主免受细菌、病毒、毒素和感染的侵袭[2, 3]。炎症在儿童和成人时期维持内环境稳定，但慢性炎症是心血管疾病、糖尿病、癌症和阿尔茨海默病等年龄相关疾病的共同病理基础，并可能是增加老年人大多数退行性疾病的发病率和死亡率的重要危险因素[4]。
组织和细胞在活体细胞周转和新陈代谢过程中产生的所有类型的物质，包括细胞碎片、代谢物、不完全降解或非酶处理的产物，被称为“分子垃圾”[5]。为了处理分子垃圾和维持体内的动态平衡，已经开发出几种适应性策略，如识别PAMP或MAMP（微生物相关分子模式），它们可以直接激活模式识别受体（PRRs）和下游的炎症级联反应。动物中存在被称为“自噬/有丝分裂吞噬”的救援机制，也是为了避免体内细胞排泄物堆积不足，但是其功能在炎症环境中变得有缺陷，包括泛素蛋白酶体系统的失调和DNA损伤反应的激活等[6]。这些变化最终导致慢性炎症性疾病的发展[7]。正常的炎症反应的特征是，当威胁存在时，炎症活动受到时间上的限制，一旦威胁过去，炎症活动就会消失[8]。然而，某些社会、心理、环境和生物因素的存在与预防急性炎症的消退有关，进而促进了一种低级别的非感染性（即“无菌”）全身性慢性炎症（systemicchronic inflammation，SCI）状态，其特征是免疫细胞的激活，这些免疫成分通常与在疾病发生期间参与的免疫成分不同。这种全身性慢性炎症，进而导致几种疾病，这些疾病代表着全球残疾和死亡的主要原因（超过50%），如心血管疾病、癌症、糖尿病、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪肝以及自身免疫性和神经退行性疾病[9]。
先天免疫系统对危险信号进行监测，如细胞膜信号表明存在细胞损伤、即将发生的细胞死亡、病毒、细菌细胞壁的胞外成分或真菌或蠕虫表达的抗原。模式识别受体（PRR）触发对病原体相关分子模式（PAMP）和DAMP做出反应的信号通路[10]。DAMP可以诱导细胞衰老，也可以由衰老细胞产生，因此DAMP是免疫细胞或体液免疫介导的衰老细胞清除的潜在靶点[11]。
2，衰老相关分泌表型（SASP） SASP是一种将细胞衰老与组织功能障碍联系起来的新机制[12, 13]。这种表型的一个显著特征是细胞分泌的促炎细胞因子、趋化因子和其他促炎分子增加[14]。表达这种表型的衰老细胞可以反过来促进许多慢性健康状况和疾病，包括胰岛素抵抗、心血管疾病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、阿尔茨海默氏症和帕金森氏病、黄斑变性、骨关节炎和癌症[15]。
利用LC-MS/MS蛋白质组鉴定和随后的基因组分析（GO）将SASP将SASP成分分为四类：细胞外基质/细胞骨架/细胞连接、代谢过程、氧化-氧化还原因子、以及基因表达的调节；并鉴定出三个关键信号通路：MMP2-TIMP2、IGFBP3-PAI-1、Peroxiredoxin 6-ERP46-PARK7-Cathepsin D-Major vault protein[16]。衰老细胞改变了异染色质模式和细胞骨架结构，上调了溶酶体酶，如衰老相关的β-半乳糖苷酶（SAβ-gal），代谢从利用脂肪酸转向糖酵解[17, 18]。衰老细胞出现SASP状态，可以通过自分泌/旁分泌调节环路来维持和放大衰老，不仅可以加剧自身的SASP，还可以诱导周围细胞出现SASP，即SASP负责将衰老传递到相邻细胞，从而引发致命的退行性疾病[14, 19]，并导致持续的低水平慢性炎症（定义为炎性衰老）[20]。SASP呈现出一种动态的成分，包括促炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，它们的组合取决于衰老细胞起源的细胞类型，以及对激素、细胞因子、药物和衰老诱导机制[21]。比较常见的有细胞因子IL-6、IL-8、IL-1β和GM-CSF、趋化因子MCP、MIP-1α(mip-3α)、Gro、RANTES、RARRES2、MMP及其抑制剂，以及调节干细胞功能、组织发育和血管生成的因子，包括激活素A和转化生长因子[22]。具有生物活性的SASP成分还包括微囊和外切体、microRNAs和其他非编码RNA、线粒体DNA片段和其他核苷酸、ROS、前列环素、神经酰胺、缓激肽、蛋白质聚集体，以及其他可能传播衰老和加剧炎症的因素[22]。衰老的骨髓MSC出现SASP状态，过度释放SASP相关的外泌体，包括IL-6、IL-8、IFN-γ、MCP-1和MMP-2、TIMP-2；由这些分泌分子引起的全身性炎症反应降低了MSC的免疫调节功能，促进了癌症进展[23]。体内骨髓衰老的MSC成脂分化增强，而成骨分化减弱[24, 25]，同时分泌外泌体（miRNA-146a）和SASP，刺激巨噬细胞的极化从M2型向M1型转变，从而加剧了炎性衰老[26]。通过SASP因子，衰老细胞可以通过诱导炎症、吸引免疫细胞、将衰老扩散到其他细胞，影响内分泌和代谢功能，远距离地影响周围的细胞和组织，包括控制免疫细胞增殖和发育、重塑细胞外基质以促进免疫细胞迁移或破坏免疫细胞受体或配体的蛋白酶，以及通过这些蛋白酶的蛋白质修饰、蛋白质错误折叠、蛋白质聚集或释放细胞内内容来产生新抗原[27]。随着年龄的增长，衰老细胞在许多组织中积聚[11, 28, 29]。有研究发现，虚弱老年妇女的大腿脂肪细胞中衰老的细胞数量比健康老年妇女要高[30]。衰老细胞也可以聚集在慢性病的部位，甚至在较年轻的个体中也是如此，比如将衰老细胞移植到较年轻的小鼠体内可以诱导与年龄相关的疾病的发展[31, 32]。促进通过靶向去除衰老细胞的抗衰老药物，至少在小鼠中可以缓解一系列慢性病，降低虚弱，延长老年动物的寿命[32, 33]。大多数与衰老相关的疾病都是由共同的和相互依存的条件导致的，这些条件包括：慢性低度炎症、大分子/细胞器功能障碍、干细胞功能障碍和衰老细胞堆积[15]。在动物模型中遗传和药物消除衰老细胞可以延长寿命并延缓与年龄相关的病理的发生[34]。细胞水平上的衰老可能是炎症的原因。随着年龄的增长，组织中积累的衰老细胞分泌促炎细胞因子，即SASP因子，有助于慢性炎症的发生[35-37]。因此，长期以来，炎症一直被认为是许多组织癌症发展的驱动力[38]。尽管有证据表明全身性慢性炎症与疾病风险和死亡率有关[39, 40]，但目前还没有标准的生物标记物表明存在损害健康的慢性炎症。老年人的全身慢性炎症状态被认为部分是由称为细胞衰老的复杂过程引起的，该过程的特征是细胞增殖受阻，并出现SASP[14]。衰老细胞如何获得SASP尚不完全清楚，但现有的研究指出内源性和非内源性社会、环境和生活方式风险因素的结合。已知的这种表型的内源性原因包括DNA损伤、端粒功能障碍、表观基因组破坏、有丝分裂信号和氧化应激[41]。非内源性因素被认为包括慢性感染、生活方式引起的肥胖、微生物群失调、饮食、社会和文化变化以及环境和工业毒物[42]。老年人表现出全身性慢性炎症的程度存在差异，这一事实被认为表明接触这些和其他相关促炎因子的个体间的差异[43]。3，炎症及SASP促进人体的衰老 尽管观察到全身性慢性炎症通常随着年龄的增长而增加，涉及各种信号通路，如白细胞中的Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）系统的基础低水平组成性激活，但是细胞刺激后这些蛋白的磷酸化水平降低了，导致老年人慢性炎症的免疫细胞对多重刺激的急性反应减弱[44]。随着年龄的增大，免疫系统在中青年阶段达到颠峰平台期后，即开始逐渐衰老。骨髓中的造血干细胞（HSC）分化产生整个免疫系统的免疫细胞。适应性免疫系统无法产生保护性免疫，伴随着免疫系统的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被称为免疫衰老。免疫衰老的一个主要特征是炎症和抗炎网络之间的失衡，伴随着持续的低度炎症和对自身免疫反应的更大易感性[45, 46]。免疫系统的衰老，根源在于HSC的老化。造血系统的老化表现为适应性免疫系统和先天免疫系统的功能衰退，这种免疫细胞的衰老导致对病原微生物的高度易感性、疫苗接种的低效，以及对自身免疫和血液系统恶性肿瘤发展的易感性增加[47]。通过T细胞和B细胞共缺陷小鼠移植HSC的实验，证明机体衰老时免疫系统的表型和功能变化主要是HSC在衰老过程中功能变化的结果，并且在很大程度上独立于胸腺的功能[48]。衰老与先天免疫和获得性免疫的变化有关，特别是被称为“炎性衰老”的慢性低水平全身性炎症，并已被证明也影响巨噬细胞极化[6, 49]。比如，年轻的骨髓MSC增加了巨噬细胞M2表型相关的Arg1和IL-10的mRNA的表达，而老年的骨髓MSC则增加了M1表型相关的TNF-α的mRNA的表达[50]。
某些SASP成分可被自然杀伤细胞(NK)、单核/巨噬细胞和T细胞上的受体识别，并对其他免疫细胞类型有影响，包括中性粒细胞、碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞和树突状细胞。衰老细胞通常由免疫系统清除，而不是直接通过凋亡被清除[51]。但是随着年龄的增长，免疫细胞分化、成熟或循环的器官会经历形态和功能的变化，从而影响免疫细胞的数量和质量[52-54]。因此，伴随年龄增长的是免疫系统清除衰老细胞的能力下降。
巨噬细胞是一种先天免疫细胞，几乎存在于所有组织中，巨噬细胞通过吞噬入侵的微生物（伴随放大炎症反应）和招募其他的免疫细胞来促进组织内稳态的恢复，在维持正常组织内稳态方面起着关键作用[55, 56]。随着组织损伤的清除，巨噬细胞通过分泌抗炎因子，招募祖细胞，并产生调节这些细胞分化的生长因子（包括血管生成）来促进组织再生。炎性巨噬细胞被称为经典激活的或M1型巨噬细胞，而活跃于组织再生的巨噬细胞被称为替代激活的或M2型巨噬细胞[57]。与一般细胞因子的双相效应一样，急性暴露的SASP可促进再生，而慢性暴露的SASP可抑制再生并导致慢性组织损伤[58]。随着时间的推移，SASP的组成也可能发生变化。早期可能会有强烈的促炎SASP形成，随着时间的推移，可能会进展到低级别的慢性促炎SASP，正如之前提出的[59, 60]。虽然衰老在抑制肿瘤细胞复制方面起着关键作用，但SASP在肿瘤中的慢性表达可能会导致免疫抑制环境，刺激肿瘤发展，捕获肿瘤内的免疫细胞，并由于活性氧（ROS）、基质降解和刺激血管生成而刺激肿瘤转移[61]。抑制导致衰老细胞表达SASP成分的药物，即SASP抑制剂，包括雷帕霉素、二甲双胍、鲁索利替尼和p38MAPK抑制剂、JAK1/2抑制剂ruxolitinib。这些SASP抑制剂可能有两种作用方式，一种机制可能是SASP直接诱导周边健康细胞的衰老，从而导致衰老细胞的堆积；第二种机制可能涉及提高免疫细胞的监视效率[22]。当然，SASP抑制剂对免疫衰老的影响还需要更多的研究。
4，小结 综上所述，人体的衰老，根源于细胞的衰老。细胞的衰老是一个正常的生理现象，即机体细胞出现新陈代谢，比如红细胞的平均寿命约120天、白细胞的寿命在数小时到数天不等。衰老的细胞能被功能健全的免疫细胞所识别和清除，从而避免衰老细胞的堆积。如果免疫系统出现衰老，则逐渐失去对衰老细胞的识别和清除功能，甚至常常出现低水平的炎症，加剧了细胞衰老和机体衰老，或者迫使细胞出现变异来抵抗衰老（即癌变）。因此，应用多组学方法、计算建模和人工智能等方法来构建整合来自各种不同数据源的信息，以反映炎症活动和免疫平衡状态的生物标志物，将有实际指导意义[62]。再进一步，如何促进机体免疫细胞识别和清除衰老细胞，减轻或消除全身性慢性炎症，亦非常有利于延缓衰老的进程。
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